Funktionelle Analyse von p53-abhängigen und p53-unabhängigen Apoptose-Konrollpunkten in Antwort auf Telomerdysfunktion

p53依赖性和p53非依赖性凋亡检查点响应端粒功能障碍的功能分析

• 批准号: 161262003
• 负责人: Professor Dr. Karl Lenhard Rudolph
• 金额: --
• 依托单位: Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2019-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/161262003?language=en
• 关键词: Funktionelle; Analyse; von; p53; abh

Unsere Arbeitshypothese besagt, (a) dass p53-abhängige Apoptose-Kontrollpunkte geschädigte Stammzellen mit dysfunktionellen Telomeren depletieren und damit der Gewebealterung entgegenwirken, (b) dass p53-unabhängige Apoptose-Kontrollpunkte das Überleben von genetisch instabilen Zellen mit dysfunktionellen Telomeren begrenzen und damit die Entwicklung von Tumoren hemmen. Das Hauptziel unserer Arbeiten ist die molekulare Analyse dieser Kontrollpunkte. Hierzu sollen zwei Hauptpunkte bearbeitet werden: (i) Funktionelle Untersuchung von p53-abhängiger Apoptose im Rahmen der durch Telomerdysfunktion induzierten organismischen Alterung. Hierzu werden PUMA-Knockout-Mäuse mit Telomerase-Knockout-Mäusen (mTERC-/-) gekreuzt und die Auswirkung der Deletion von Apoptose-Kontrollpunktgenen auf die Stammzellfunktion und den Organerhalt analysiert. (ii) Durchführung einer genomweiten shRNA-Screening-Untersuchung zur Identifizierung von p53-unabhängigen Kontrollpunkten, die das Überleben von Zellen mit dysfunktionellen Telomeren begrenzen. Identifizierte Gene werden funktionell untersucht, hinsichtlich der Induktion von Apoptose und des Erhalts von chromosomaler Stabilität. Zusätzlich wird überprüft, ob entsprechende Gene in menschlichen Tumoren deletiert sind.

结果表明：（a）p53-apoptose-controllpunkte Stammzellen with dysfunctionellen telomeren depletieren geschädigte stammzellen and damit the geebealterung entgeberken;（B）p53-unabhängige apoptose-controllpunkte dasuberleben von genetisch instabilen Zellen with dysfunctionellen telomeren begrenzen and damit the entgebealterung von Tumoren hemmen.这位总经理的工作是分析这个控制点的分子。两个主要部分的韦尔登结果如下：（1）通过诱导组织的端粒功能障碍，对p53-Apoptose在组织中的功能进行了研究。用端粒酶敲除-Mäusen（mTERC-/-）技术构建韦尔登-Mäuse，并对凋亡控制点的缺失进行统计学分析。(ii)通过一个基因组的shRNA筛选-确定p53-unabhängigen控制点，发现Zellen的异常生活伴随着端粒功能障碍。鉴定基因韦尔登功能untersucht，hinsichtlich诱导凋亡和染色体稳定性的结果。Zusätzlich wird überprüft，ob entsprechende Gene in menschlichen Tumoren delitiert sind.