Funktionelle Analyse von p53-abhängigen und p53-unabhängigen Apoptose-Konrollpunkten in Antwort auf Telomerdysfunktion

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Unsere Arbeitshypothese besagt, (a) dass p53-abhängige Apoptose-Kontrollpunkte geschädigte Stammzellen mit dysfunktionellen Telomeren depletieren und damit der Gewebealterung entgegenwirken, (b) dass p53-unabhängige Apoptose-Kontrollpunkte das Überleben von genetisch instabilen Zellen mit dysfunktionellen Telomeren begrenzen und damit die Entwicklung von Tumoren hemmen. Das Hauptziel unserer Arbeiten ist die molekulare Analyse dieser Kontrollpunkte. Hierzu sollen zwei Hauptpunkte bearbeitet werden: (i) Funktionelle Untersuchung von p53-abhängiger Apoptose im Rahmen der durch Telomerdysfunktion induzierten organismischen Alterung. Hierzu werden PUMA-Knockout-Mäuse mit Telomerase-Knockout-Mäusen (mTERC-/-) gekreuzt und die Auswirkung der Deletion von Apoptose-Kontrollpunktgenen auf die Stammzellfunktion und den Organerhalt analysiert. (ii) Durchführung einer genomweiten shRNA-Screening-Untersuchung zur Identifizierung von p53-unabhängigen Kontrollpunkten, die das Überleben von Zellen mit dysfunktionellen Telomeren begrenzen. Identifizierte Gene werden funktionell untersucht, hinsichtlich der Induktion von Apoptose und des Erhalts von chromosomaler Stabilität. Zusätzlich wird überprüft, ob entsprechende Gene in menschlichen Tumoren deletiert sind.