Untersuchungen zum Einfluss der zellulären Komposition aus gealterten und jungen Zellen auf Organerhalt und organismische Alterung

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Telomerverkürzung limitiert die Proliferation humaner Zellen in Zellkultur auf 50-70 Teilungen. Im Rahmen der Alterung kommt es zu einer Verkürzung der Telomere in fast allen menschlichen Geweben. In alternden Geweben sind aber oft keine oder nur geringe Prozentsätze (10-20%) seneszenter Zellen nachweisbar. Es ist derzeit nicht bekannt, ob ein prozentualer Anteil von ‚biologisch gealterten Zellen’ ausreicht, um den Organerhalt zu limitieren und organismische Alterung zu induzieren. Die Beantwortung dieser Frage ist Hauptgegenstand der hier beantragten Arbeiten. Zur Beantwortung der Frage werden 2 Mausmodelle generiert: (i) Chimäre Mäuse aus Telomerase-Knockout- und Wildtyp-Embryonen, (ii) Konditionelle Telomerase-Knockout Mäuse. In beiden Mausmodellen können variable Anteile von telomerdysfunktionellen (biologisch gealterten) Zellen und telomerfunktionellen (biologisch jungen) Zellen in den Organsystemen der Mäuse generiert werden, im 2. Ansatz kann dies organspezifisch erfolgen. Mäuse mit einem unterschiedlich hohen Anteil an telomerdysfunktionellen Zellen werden hinsichtlich Lebensspanne, Organerhalt und Stammzellfunktion untersucht. Zusätzlich wird in diesem Mausmodell analysiert, ob ‚biologisch junge Zellen’ Organsysteme mit ‚biologisch gealterten Zellen‘ rekonstituieren können, was für den Einsatz der Zelltransplantation zur Behandlung altersassoziierter Organdegeneration von Bedeutung wäre. Die Arbeiten werden auch klären, ob die p53-abhängige Depletion von biologisch gealterten Zellen einen protektiven Effekt hinsichtlich des Organerhalts in chimären Mäusen hat.