新しいホメオボックス遺伝子Gaxの血管平滑筋分化誘導の分子機構とその臨床的意義

新同源盒基因Gax诱导血管平滑肌分化的分子机制及其临床意义

• 批准号: 11158210
• 负责人: 伊藤 裕
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11158210/
• 关键词: 血管平滑筋細胞; cGMP; アンジオテンシンII; 酸化ストレス; 転写因子; MAPキナーゼ; ES細胞

近年同定されたGax(growth arrest-specific homeobox)は、大動脈、心臓など循環器系特異的発現を示すホメオボックス遺伝子であり、血清やPDGF等の増殖促進因子によって発現が抑制されること、その過剰発現により血管平滑筋細胞(VSMC)増殖遊走が阻害されることが示され、VSMCの増殖抑制において重要な意義を有すると考えられている。これまでに我々は血管作動性ペプチドであるアンギオテンシンII(AII)とナトリウム利尿ペプチドがVSMCの増殖に対し拮抗的に作用していること、Gaxの発現がAII及びC型ナトリウム利尿ペプチドによりそれぞれ抑制及び促進されることを明らかにし、GaxがVSMC増殖制御シグナルにおいて、共通の転写因子として関与する可能性を示した。更に、アンチセンスDNAを用い、GaxがcGMPカスケードによるVSMC増殖抑制において不可欠であることを明らかにした。本年度は、Gax発現調節の分子機構において、酸化ストレス及びMAPキナーゼの意義を検討した。その結果、アンギオテンシンIIなどVSMC増殖促進因子は、酸化ストレスを亢進させ、細胞増殖制御において重要な役割を有するMAPキナーゼの一つであるERK1/2の活性化を介し、Gax mRNA発現を抑制することが明らかとなり、VSMCの形質変換決定におけるGax発現のredox制御の意義が示唆された。一方、我々はマウスES細胞よりFACSを用いたセルソーティング技術を用い、血管内皮増殖因子(VEGF)の受容体であり発生初期においては中胚葉マーカーであるFlk-1陽性細胞にPDGF-BB等を添加し、コラーゲンIV上で分化培養することにより、平滑筋α-actinやPDGF-β受容体陽性の血管平滑筋細胞/周皮細胞の分化誘導に成功した。現在、このマウスES細胞を用いた新しい血管平滑筋細胞発生分化モデルを用い、Gaxの意義を検討中である。

In recent years, the growth arrest-specific homobox (Gax) has been identified as an important inhibitor of proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMC) by inhibiting the development of proliferation promoters such as vascular endothelial cells (VSMC), serum and PDGF. This indicates the possibility that the vasomotor activity of VSMC is inhibited and promoted by AII (AII), Gax, and the role of AII (AII) in inhibiting VSMC proliferation, Gax, and Gax in inhibiting VSMC proliferation and promoting VSMC proliferation. In addition, the use of DNA, Gax, cGMP and VSMC growth inhibition can not be achieved. This year, the significance of molecular mechanisms for Gax discovery regulation, acidification and MAP development was discussed. The results showed that VSMC proliferation promoter, acidification promoter, important enzyme in cell proliferation regulation, MAP inhibitor, ERK1/2 activation mediator, Gax mRNA expression inhibitor, VSMC qualitative transformation determinant, Gax gene redox-regulation significance. In addition, PDGF-BB was added to the receptor of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the early stage of development, and PDGF-BB was successfully induced in the differentiation culture of vascular smooth muscle cells/pericytes with α-actin and β receptor positive. Now, the use of ES cells in the development and differentiation of vascular smooth muscle cells in the use of Gax in the study

项目成果

N.Sawada et al.: "Inhibition of Rho-associated kinase results in suppression of neointimal formation of balloon-injured arteries"Circulation. (in press). (2000)

N.Sawada 等人：“抑制 Rho 相关激酶可抑制球囊损伤动脉的新内膜形成”循环。

J. Ozaki et al.: "Enzymatic inactivation of major circulating forms atrial and brain natriuretic peptides"Eur. Pharmacol.. 370. 307-312 (1999)

J. Ozaki 等人：“主要循环形式心房和脑钠尿肽的酶促失活”Eur。

H. Itoh et al.: "Vascular stress response an endothelial vasoactive factors for vascular remodeling"Diabetes Res. Clin. Pr.. 45. 83-88 (1999)

H. Itoh 等人：“血管应激反应和血管重塑的内皮血管活性因子”糖尿病研究。

K.Nakanishi et al.: "Expression of C-type natriuretic peptide during development of rat lung"Am.J.Physiol.. 277. L1-L7 (1999)

K.Nakanishi 等：“大鼠肺发育过程中 C 型利钠肽的表达”Am.J.Physiol.. 277. L1-L7 (1999)

T-H.Chun et al.: "Oxidative stress augments secretion of endothelium-derived relaxing peptides, C-type natriuretic peptide and adrenomedullin"J.Hypertens.. (in press). (2000)

T-H.Chun 等人：“氧化应激增强内皮衍生的松弛肽、C 型利尿钠肽和肾上腺髓质素的分泌”J.Hypertens..（出版中）。