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遺伝子導入ラットの作製と虚血性神経細胞死の分子生物学的解析

转基因大鼠的产生及缺血性神经元死亡的分子生物学分析

基本信息

批准号：
11170263
负责人：
星川裕
金额：
$ 4.48万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに我々は脳虚血に伴う脳神経障害、特に遅発性神経細胞死のメカニズムの解明を進めてきた。これまでに、雄性Wister rat前脳虚血モデルを用い、カルシニューリン活性、MRI(Magnetic Resonanoe Imaging)、Badの脱リン酸化、チトクロームcの細胞質への流出さらに電顕によってミトコンドリアの形態変化を調べた結果、虚血性神経細胞死におけるCsAのほぼ完全な抑制効果は、カルシニューリンおよびimmunophilinを含む情報伝達系の抑制によることが証明された。また、CsA投与群(CsA(+))では、虚血後早期から著明なCREBのリン酸化、BDNF/TrkBのタンパク発現の増加遷延が認められ、CREBを介したBDNF/TrkB伝達系の増強が、CsAによる虚血性神経細胞死に対する保護効果に関与していることが明らかとなった。今後、虚血性疾患の臨床応用への道を大きく開くものと考えられる。実際、これらの機序をもとに新たな抗虚血薬の候補が見つかり、現在その薬剤を用いた、ラット虚血モデルでの効果を検討中である。また、虚血性病変への遺伝子治療の可能性を探る目的で、アデノウイルスファイバーのHIループにRGD(Arg-Gln-Asp)配列を導入したミュータントウイルスベクターを作製した。これにより飛躍的な感染効率の改善が認められ、アデノウイルスによる高効率な遺伝子導入が可能であることが明らかとなった。さらに虚血性神経細胞死に密接に関わるミトコンドリア膜でのMPT(mitochondrial permeability transition)pore形成にはCsAのターゲットであるcyclophilinD(CyPD)が存在するが、今回、このCyPDに対する結合蛋白としてporinおよびANT(ADP nucleotide translocase)が同定された。今後さらに詳しい解析を行う予定である。

This is the first time that we have been able to solve this problem. This is demonstrated by the modulation of morphological changes in the cytoplasm of male Wister rat, the complete inhibition of CsA in the cytoplasm of male Wister rat, the activity of CsA, MRI(Magnetic Resonance Imaging), Bad deacidification, and the inhibition of CsA in the cytoplasm of male Wister rat. CsA(+), CREB (+), BDNF/TrkB (+), CsA (+), CREB (+), CREB (+), BDNF/TrkB (+), CsA (+), CsA (+), In the future, the clinical application of blood deficiency diseases will be greatly improved. In fact, the mechanism of the new anti-deficiency drug candidate is discussed, and the effect of the new anti-deficiency drug candidate is discussed. To explore the possibility of gene therapy for leukemia, the introduction of RGD(Arg-Gln-Asp) into the gene therapy system was carried out. The improvement of infection rate is recognized, lost and high efficiency. The expression of cyclophilin D (CyPD) in the mitochondrial permeability transition (MPT)pore formation of ischemic neurons is closely related to the presence of CsA and its binding protein and ANT(ADP nucleotide transferase). In the future, the analysis will be carried out in detail.