揮発性麻酔薬による一酸化窒素生成抑制作用におけるチトクロームP450の役割

细胞色素 P450 在抑制挥发性麻醉药一氧化氮产生中的作用

• 批准号: 11671518
• 负责人: 伊良波 浩
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11671518/
• 关键词: 血管内皮細胞; 揮発性麻酔薬; チトクロームP450; 無機フッ素; 血管内皮; G蛋白

揮発性麻酔薬がアセチルコリンによる内皮依存性弛緩反応を抑制することは良く知られた事実であるが、その機序は未だ解明されていない。一方、揮発性麻酔薬は肝ミクロゾーム内のチトクロームP450サブタイプ2E1で代謝され、無機フッ素を生じることが知られている。近年、この酵素が血管内皮細胞にも存在することが明らかとなった。麻酔薬の代謝の結果生じた無機フッ素がG蛋白を修飾し、細胞内情報伝達機構に影響を与えることにより、アセチルコリンによる内皮依存性弛緩反応を抑制している可能性がある。本研究の目的はチトクロームP450 2E1による麻酔薬の代謝物である無機フッ素のG蛋白への作用が揮発性麻酔薬のアセチルコリン惹起一酸化窒素合成抑制の原因であるという作業仮説を検証することである。平成11年度はアセチルコリン惹起内皮依存性弛緩反応に及ぼす揮発性麻酔薬(ハロタン、イソフルラン、セボフルラン)の影響をチトクロームP450阻害薬であるDCC(diethyldithiocarbamate)の存在及び非存在下で観察した。その結果、ハロタンの内皮依存性弛緩反応抑制作用はDCC存在下では減弱する一方、イソフルラン、セボフルランはDCC存在下でもその抑制作用は変化しなかった。このことから、ハロタンのみがチトクロームP450の影響を大きく受けると考えられたが、血中無機フッ素濃度はセボフルレン麻酔で最も高いという臨床的事実とは合致しない。そこで、平成12年度はDCCとは作用機序が異り、よりチトクロームP450に特異性の高い阻害薬である17-ODYA(17-octadecynoic acid)を用いて、アセチルコリン惹起内皮依存性弛緩反応に及ぼす揮発性麻酔薬の影響を観察した。17-ODYA単独ではアセチルコリンによる内皮依存性弛緩反応には影響しなかったが、セボフルランによる弛緩反応抑制作用を減弱させた。この結果より、セボフルランはチトクロームP450活性により影響を受けることが確認された。来年度及び再来年度はチトクロームP450によるセボフルランの代謝産物である無機フッ素が内皮依存性弛緩反応抑制機転の原因であることを証明するために、チトクロームP450活性の測定及びフッ素産生量の定量を行う予定である。

The disease was caused by endothelium-dependent relaxation and reverse inhibition. It was known that the disease was not clear in the order of mechanism. On the one hand, the paroxysmal paroxysmal liver disease has been registered in the hospital. The P450 computer has been replaced by the 2E1 computer, and the computer has not been registered. In recent years, there has been a significant increase in the expression of enzymes in vascular endothelial cells. It is necessary to detect the possibility of inhibition of G protein modification, intracellular information detection, and endothelium-dependent relaxation in vivo. The purpose of this study was to investigate the effect of P450 2E1 and G protein on the inhibition of asphyxiant synthesis. In the 11th year of Pingcheng, the symptoms of endothelium-dependent relaxation and paroxysmal anaesthesia were caused by the presence and non-existence of DCC (diethyldithiocarbamate). The results showed that the inhibition of endothelium-dependent relaxation reversed inhibition of endothelium-dependent relaxation in the presence of DCC. In the presence of DCC, the inhibition of endothelium-dependent relaxation reversed the inhibition of endothelium-dependent relaxation. This is the best way to get rid of the most advanced equipment in the hospital, such as the number of people in the blood and the number of people in the blood. In the 12 years of DCC and Pingcheng, the mechanism of action was sequenced, the specific blockage of P450 was detected, the blockage of 17-ODYA (17-octadecynoic acid) was detected, and the endothelium-dependent flaccid reversal was caused. 17-ODYA was found to be resistant to endothelium-dependent relaxation and weak inhibition. The results show that the P450 activity is affected by the confirmation of the P450 activity. In the coming year and in the coming year, we need to determine the P450 activity test and the quantification of hormone production quantifications. in the coming year and in the coming year, we will not be able to determine the cause of endothelium-dependent relaxation in the coming year and the next year.

项目成果

Kinoshita H,Ishikawa T,Hatano Y: "Role of K+ channnels in augmented relaxations to sodium nitroprusside induced by mexiletine in rat aortas"Anesthesiology. 92. 813-820 (2000)

Kinoshita H、Ishikawa T、Hatano Y：“K 通道在大鼠主动脉美西律诱导的硝普钠增强松弛中的作用”麻醉学。

Ogawa K,Yamada S,Mizumoto K,Iranami H,Hatano Y: "Inhibitory Effects of Halothane, Isoflurane, Sevoflurane, and Pentobarbital on the Constriction Induced by Hypocapnia and Bicarbonate in Isolated Canine Cerebral Arteries"J Neurosurg Anesthesiol. 12(2). 99-

Okawa K、Yamada S、Mizumoto K、Iranami H、Hatano Y：“氟烷、异氟烷、七氟烷和戊巴比妥对离体犬脑动脉低碳酸血症和碳酸氢盐引起的收缩的抑制作用”J Neurosurg Anesthesiol。