放射線治療の効果判定因子としてのテロメラーゼ構成分子の意義と遺伝子治療への応用

端粒酶组成分子作为放疗有效性决定因素的意义及其在基因治疗中的应用

• 批准号: 12217125
• 负责人: 渡辺 直樹
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217125/
• 关键词: 放射線治療; 遺伝子治療; テロメア伸長反応; テロメラーゼ; テロメラ結合蛋白; hTERT; TRF1; TRF2

放射線照射により、癌細胞のテロメラーゼ活性が低下すること、すなわち標的分子の一つであることが明らかにされてきた。最近、ヒトテロメラーゼの構成分子(鋳型RNAであるhTR、触媒蛋白hTERT、付属蛋白hTEP1)に加え、テロメラーゼのテロメア領域への結合を阻害するTRF1やTRF2などテロメア結合蛋白もクローニングされた。しかし、各構成分子および結合蛋白の遺伝子発現を定量的に解析することが困難であったため、放射線照射によるテロメア伸長反応の制御機構については、未だ明らかにされていない。そこで、本研究では初めに、胃癌、乳癌および造血器悪性腫瘍患者の検体を対象とし、テロメア伸長反応の制御機構を解析した。癌組織や造血悪性腫瘍細胞のテロメラーゼ活性値(TPG)は、対照とした非腫瘍のそれに比べ高値を示した。テロメラーゼ構成分子のうち、hTRとhTEP1は非腫瘍でも発現しており、膵癌細胞を放射線照射した際にもhTERTのみがTPGと同様の挙動を示すことから、hTERTがTPGの規定因子と考えられた。しかし、TPGとテロメア長との間には、有意な相関関係はみられなかった。そこで、テロメラーゼのテロメア領域へ結合を阻害するテロメア結合蛋白TRF1,TRF2やTIN2のmRNA発現量を解析したところ、腫瘍では非腫瘍に比べ明らかに抑制されていた。すなわち、細胞がテロメア伸長反応を介して不死/癌化するためには、テロメラーゼ分子の発現とともに、テロメア結合蛋白による負の制御からの解除という、少なくとも2つのステップが必須と考えられた。このことは、放射線併用遺伝子療法の開発に際しては、この両面からのアプローチが重要なことを意味している。今後、この点に関し研究を進める予定である。

Radiation に よ り, cancer cells の テ ロ メ ラ ー ゼ active low が す る こ と, す な わ ち target molecules の a つ で あ る こ と が Ming ら か に さ れ て き た. Recently, ヒ ト テ ロ メ ラ ー ゼ の constitute molecules (where RNA で あ る hTR, catalytic hTERT protein, pay protein hTEP1) に え, テ ロ メ ラ ー ゼ の テ ロ メ ア field へ の combining を resistance against す る TRF1 や TRF2 な ど テ ロ メ ア binding protein も ク ロ ー ニ ン グ さ れ た. し か し, various molecular お よ び binding protein の posthumous son 伝 発 presently を quantitative analytical す に る こ と が difficult で あ っ た た め, radiation に よ る テ ロ メ ア elongation anti 応 の system royal institution に つ い て は, not だ Ming ら か に さ れ て い な い. Early そ こ で, this study で は め に, gastric cancer, breast cancer お よ び 悪 sex is swollen sores in patients with hematopoietic device の 検 body を like と seaborne し, テ ロ メ ア elongation anti 応 の system royal institution を parsing し た. Carcinoma tissue や hematopoietic 悪 sex is swollen sores の テ ロ メ ラ ー ゼ active numerical (TPG) は, polices according と し た not swollen sores の そ れ に higher than べ numerical を shown し た. テ ロ メ ラ ー ゼ constitute molecules の う ち, hTR と hTEP1 は not swollen sores で も 発 now し て お り, Cui cancer を radiation し た interstate に も hTERT の み が TPG と with others の 挙 dynamic を shown す こ と か ら, hTERT が TPG の regulation factor と exam え ら れ た. The に みられな った, TPGとテロメア long と と に, に, and intentional な phase relationship is った みられな った った った. そ こ で, テ ロ メ ラ ー ゼ の テ ロ メ ア fields へ を resistance against す る テ ロ メ ア binding protein TRF1, TRF2 や TIN2 の mRNA 発 now quantity を parsing し た と こ ろ, swollen sores で は not swollen sores に than べ Ming ら か に inhibit さ れ て い た. す な わ ち, cell が テ ロ メ ア elongation anti 応 を interface し て undead/canceration す る た め に は, テ ロ メ ラ ー ゼ molecular の 発 now と と も に, テ ロ メ ア binding protein に よ る negative の suppression か ら の remove と い う, less な く と も 2 つ の ス テ ッ プ が must と え ら れ た. こ の こ と は, traces of radiation and 伝 child therapy の open 発 に interstate し て は, こ の struck surface か ら の ア プ ロ ー チ が important な こ と を mean し て い る. In the future, the <s:1> <s:1> point に related to the study を will be further determined to める である.

项目成果

Koyanagi Y, et al.: "Telomerase activity is down regulated via decreases in hTERT mRNA but not TEP1 mRNA or hTERC during the differentiation of leukemic cells."Anticancer Res. 20. 773-778 (2000)

Koyanagi Y 等人：“在白血病细胞分化过程中，端粒酶活性是通过 hTERT mRNA 的减少而下调的，但 TEP1 mRNA 或 hTERC 没有减少。”

Yamada K, et al.: "Role of human telomerase reverse transcriptase and telomeric-repeat binding factor protein 1 and 2 in human hematopoietic cells."Jpn J Cancer Res. 91. 1278-1284 (2000)

Yamada K 等人：“人端粒酶逆转录酶和端粒重复结合因子蛋白 1 和 2 在人造血细胞中的作用。”Jpn J Cancer Res。

Asanuma K, et al.: "Survivin as a redioresistance factor in pancreatic cancer cells."Jpn J Cancer Res. 91. 1204-1209 (2000)

Asanuma K 等人：“生存素作为胰腺癌细胞的再抵抗因子。”Jpn J Cancer Res。

Yajima T, et al.: "Establishiment of quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction assays for human telomerase associated genes."Clin Chim Acta. 290. 117-127 (2000)

Yajima T 等人：“建立人端粒酶相关基因的定量逆转录聚合酶链反应测定法。”Clin Chim Acta。

Kameshima H, et al.: "Helicobacter pylori infection augments telomerase activity in gastic cancer and noncancerous tissues."World J Surg. 24. 1243-1249 (2000)

Kameshima H 等人：“幽门螺杆菌感染增强了胃癌和非癌组织中的端粒酶活性。”World J Surg。