Rolle von C/EBPß und C/EBP-regulierenden nukleären "Shuttle"-Kinasen bei der Differenzierung von T-Zellen

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Genablationsexperimente sowie der Einsatz inhibitorischer Mutanten und spezifischer Hemmer haben die essentielle Rolle von MAPK-Signalwegen und der von ihnen regulierten Transkriptionsfaktoren bei der Entwicklung und Reifung von T-Zellen gezeigt. Die Reifung naiver CD4 -Zellen ist abhängig von Zytokinen, der von ihnen regulierten Signalwege sowie deren transkriptionellen Effektoren. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass durch die Expression von C/EBPb wesentliche Aspekte der T-Helferzellreifung induziert werden können. So wird die Expression von IL-4, des Leitinterleukins der Th2-Zellen, induziert. Zusätzlich werden die T-Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus arretiert und CyclinD1 sowie c-myc-RNA-Synthese werden abgeschaltet. Außerdem wird Apoptose induziert. Die Mitglieder der Familie der C/EBP-Transkriptionsfaktoren stellen Substrate für die nukleären "Shuttle"-Kinasen ERK, JNK und p38 dar. In diesem Antrag wollen wir daher untersuchen, wie durch C/EBPs und die sie regulierenden MAPK-Signalwege der Prozeß der T-Helferzelldifferenzierung über die Steuerung des Zellzyklus kontrolliert wird. Weiterhin sollen die MAP-Kinasen-abhängigen Signale identifiziert werden, die das Überleben der durch C/EBPb differenzierten T-Zellen gewährleisten. Schließlich wollen wir prüfen, ob C/EBPb als ein Tumorsuppressorgen für T-Zellen wirken kann.