Wolfram症候群における糖尿病の「優性」遺伝様式に関する検討

Wolfram 综合征中糖尿病“显性”遗传模式的检查

• 批准号: 11877185
• 负责人: 正 公枝
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877185/
• 关键词: 遺伝子変異; 2型糖尿病; 躁うつ病; インスリン分泌; 優性遺伝; 劣性遺伝; 遺伝子タイピング; 躁鬱病; 劣勢遺伝

Wolfram症候群は「尿崩症・インスリン依存型糖尿病・視神経萎縮・難聴」を4大症状(DIDMOAD)とする常染色体劣性の遺伝性疾患である。Wolfram遺伝子(WFS1)の遺伝子異常のホモ接合では若年型IDDM、ヘテロ接合では成人型NIDDMになるという仮説を初年度に立てた。当該年度では、2型糖尿病者に加えて気分障害患者のWolfram遺伝子のスクリーニングを継続し完了させた。(1)Wolfram遺伝子に関する患者遺伝子のスクリーニング2型糖尿病者と気分障害患者のWolfram遺伝子の8個のエクソンをPCR法で増幅した後直接シーケンスして変異の同定を試みた。対象の数を前年度からさらに増やして調査した結果、7種類のミスセンス変異(R456H,V503G,G576S,H611R,1720V,E737K,R756H)とアミノ酸の変化しない6種類のpolymorphismが最終的に同定された。しかし、これらの遺伝子変異と疾患発症との関連解析では、それぞれの病態において共に有意の関連が認められなかったので、ヘテロ接合が主たる遺伝素因の一つであるという当初の研究者らの仮説は否定された。(2)マウスとヒトWolfram遺伝子産物に対する抗体の作成本年度はマウスとヒト蛋白に対するペプチド抗体の作成に着手したが、現時点ではマウス抗体の作成にのみ成功している。上述のように、我々の申請時の仮説が否定されたので、以降に予定されていた発現実験は中止された。

Wolfram syndrome is characterized by four major symptoms (DIDMOAD): diabetes insipidus, dependent diabetes mellitus, optic atrophy, and difficulty. Wolfram gene (WFS1) is a genetic anomaly that occurs in young IDDM and adult NIDDM. The Wolfram family history of type 2 diabetes patients is now complete. (1) The Wolfram gene is related to the patient's genetic diversity and type 2 diabetes. The Wolfram gene is related to the patient's genetic diversity and type 2 diabetes. The Wolfram gene is related to the patient's genetic diversity and type 2 diabetes. The number of samples increased from the previous year to the present year. The results of the investigation showed that 7 kinds of samples (R456H, V503G, G576S, H611R, 1720V, E737K, R756H) and 6 kinds of polymers were different from each other. The relationship analysis of different diseases and symptoms in the original researchers was negative. (2)The production of Wolfram protein was successful. The above-mentioned information is not available at the time of application, but is currently available at the time of application.

项目成果

H. Nishigori, et al.: "Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese subjects"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 575-580 (2001)

H. Nishigori 等人：“小异二聚体伴侣基因的突变与日本受试者的轻度肥胖有关”Proc。

S.Yamada et al: "Identification of mutations in hepatocyte nuclear factor-lα gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins"Diabetes. 48. 645-648 (1999)

S. Yamada 等人：“日本早发型 NIDDM 受试者肝细胞核因子-lα 基因突变的鉴定和突变蛋白的功能分析”糖尿病 48. 645-648 (1999)。

S.Yamada et al: "Cloning of cDNA and the gene encoding human hepatocyte nuclear factor (HNF)-3β and mutation screening in Japanese subjects with MODY"Diabetologia. 43. 121-124 (2000)

S. Yamada 等人：“cDNA 和编码人肝细胞核因子 (HNF)-3β 的基因的克隆以及日本 MODY 受试者的突变筛查”Diabetologia。 43. 121-124 (2000)

H.Tomura et al: "Loss-of-function and dominant negative mechanisms associated with hepatocyte nuclear factor-1βmutations in familial Type 2 diabetes mellitus"J.Biol.Chem.. 271. 12975-12978 (1999)

H. Tomura 等人：“家族性 2 型糖尿病中与肝细胞核因子 1β 突变相关的功能丧失和显性失活机制”J. Biol. 271. 12975-12978 (1999)