ABCトランスポーター遺伝子の多型解析と臨床意義の解明

ABC转运蛋白基因多态性分析及临床意义阐明

• 批准号: 11877414
• 负责人: 樋口 駿
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877414/
• 关键词: ABCトランスポーター; MDR1; MRP1; MRP2; cMOAT; 遺伝的多型; 遺伝子多型

本研究では、日本人を対象に、MDR1、MRP1、MRP2/cMOATの3種のABCトランスポーターの遺伝的多型について検討を行った。(1)MDR1については、健常人末梢血と胎盤組織より、翻訳領域・非翻訳領域の9箇所に10種の変異を認めた。この内、G2677(A)/(T)とA2956Gは、アミノ酸変異を伴うミスセンス変異であった。解析した検体には、1例を除くと全ての検体に何らかの変異が認められ、MDR1遺伝子には極めて高頻度に多数の変異が同一遺伝子上に同時に生じていた。頻度は1〜49%であった。さらに、胎盤組織に発現するMDR1mRNA、p-糖たんぱくについて検討した結果、特に、C-145G、G2677Tにより、胎盤でのp-糖たんぱく発現量が低下することを確認した。しかし、両変異間にはリンクは無く、翻訳領域の変異が発現をコントロールするとは考えにくいことから、非翻訳領域の機能解析の必要性が指摘された。(2)MRP1に関しては、全翻訳領域を解析した結果、合計16箇所に変異を認め、4種類がアミノ酸変異を伴っていた。この内、G128C、C218T、G3173Aは膜貫通領域に存在し、G2168AはATP結合部位に存在していた。前者の変異は立体構造に影響し、これらの変異の薬物輸送能への影響が予想された。(3)MRP2/cMOATの全翻訳領域を解析した結果、合計6箇所に変異を認め、4種類がミスセンス変異であった。このうち3種類がATP結合部位、1種類が膜貫通領域に存在していた。C2302Tはデュビンジョンソン症候群の原因遺伝子であり、新規変異であるC2366T, G4348AもC2302Tと同様に核酸結合部位に存在した。以上、本萌芽研究より、ABCトランスポーターには想像以上に多数の遺伝子多型が存在することが明らかとなり、特に膜貫通領域、ATP結合部位に存在する変異が、薬物動態に影響を及ぼすことは容易に想像でき、今後のさらなる研究の必要性を示したものである。以上の内容は、国際学術雑誌2報に掲載された。

In this study, we studied the polytype of 3 kinds of のABC トランスポーターの缝, MDR1, MRP1, and MRP2/cMOAT. (1) MDR1 detection, normal human peripheral blood and placenta tissue detection, translation field and non-translation field 9 and 10 kinds of different recognition methods.この内, G2677(A)/(T)とA2956Gは, アミノ acid 変isoを与うミスセンス変isoであった. ANALYZE した検体には、1caseをexceptくと全ての検体に何らかの変differentがcognizeめられ、MD R1's high-frequency and high-frequency products are different from each other. Frequency ranges from 1 to 49%.さらに, placenta tissue に発appears するMDR1mRNA, p-sugar たんぱくについて検検検曰た results, special に, C-145G, G2677T により, placenta でのp-sugar たんぱく発existing がlow することをconfirmed した.しかし, 両変 Different Rooms にはリンクは无く, 訳区の変differentが発成をコントロールするとは考えにくいことから、The necessity of functional analysis in the non-translated field is pointed out by された. (2) MRP1 customization, all translation field analysis results, a total of 16 classifications, and 4 types of classifications. In addition, G128C, C218T, and G3173A do not exist in the membrane penetration area, and G2168A does not exist in the ATP binding site. The former has different effects on the three-dimensional structure, and the different effects on the material transport ability have no effect on the imagination. (3) The results of MRP2/cMOAT's full translation field analysis, a total of 6 types of identifications, and 4 types of identifications. There are 3 types of ATP binding sites and 1 type of membrane penetration area. C2302T はデュビンジョンソン syndrome cause of death 伝子であり, new rule change であるC2366T, G4348A and C2302T do not share the same nucleic acid binding site. As mentioned above, this budding research project is based on the assumption that many of the above-mentioned multi-type polytypes exist, and the special membrane penetration field is used in this budding research project. The existence of the ATP binding site is different, the influence on the dynamics of the substance is easy to imagine, and the necessity of future research is clearly shown. The above content is published in the Journal of International Academic Journal 2.

项目成果

Ito S,Ieiri I,Tanabe M,Suzuki A,Higuchi S,Otsubo K: "Polymorphism of the ABC transporter genes, MDR1, MRP1, MRP2/cMOAT, in healthy Japanese subjects"Pharmacogenetics. (In press). (2001)

Ito S、Ieiri I、Tanabe M、Suzuki A、Higuchi S、Otsubo K：“健康日本受试者中 ABC 转运蛋白基因 MDR1、MRP1、MRP2/cMOAT 的多态性”药物遗传学。