中枢ニューロンのシナプス可塑性に及ぼすニューロトロフィンの作用解析

神经营养因子对中枢神经元突触可塑性的影响分析

• 批准号: 00J01347
• 负责人: 沼川 忠広
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J01347/
• 关键词: ニューロトロフィン; BDNF; グルタミン酸; グルタミン酸トランスポーター; カルシウムオシレーション; MAPK; PLC-γ; bFGF

ニューロトロフィン、時にBDNF (brain-derived neurotrophic factor)などの神経栄養因子は中枢神経系のシナプス可塑性に重要であり、神経伝達機能への影響が注目されている。これまでの研究で、私は、BDNFによって培養中枢神経細胞よりグルタミン酸放出が引き起こされることを見出した。グルタミン酸は脳各部位において、重要な神経伝達物質として働いており、興奮性の伝達を司る。通常、神経伝達物質放出には細胞の脱分極に伴ういわゆる開口放出が必要とされる。私は、BDNFによるグルタミン酸放出作用には、開口放出機構とは異なるメカニズムであるグルタミン酸トランスポーターの逆転が関与していることを見出した。次に、このグルタミン酸放出システムがニューロンのネットワークレベルでどのような機能を果たしているかを調べるために、ネットワークの機能評価としてニューロン間で同調するカルシウムのオシレーションを用いた。生後2日齢ラット大脳皮質ニューロンを培養すると、培養後5日より顕著な同調カルシウムオシレーションが観察される。このオシレーションはグルタミン酸による自発的な神経伝達を示していた。そこにBDNFを添加すると顕著なオシレーションの頻度の上昇がみられた。このBDNFによるオシレーション増強にはやはりグルタミン酸トランスポーターの逆転が関与していることが明らかとなった。BDNFの受容体(TrkB)を介した細胞内シグナルには主に、MAPK、P13KおよびPLC-γ経路が知られている。詳細な解析により、BDNFによるグルタミン酸放出作用はPLC-γ経路活性依存的であることが明らかとなった。BDNF以外の栄養因子の神経伝達機能への影響について詳しい解析はほとんどなされていない。私は、bFGF (basic fibroblast growth factor)が培養大脳皮質ニューロンにおいて、グルタミン酸放出を引き起こし、それには開口放出機構が重要であることを見出した。また、bFGFはMAPK経路の活性化により神経伝達の制御を行っていることも見出した。

The influence of brain protein and brain derived neurotrophic factor (brain-derived neurotrophic factor) on the plasticity of central nervous system has been noticed. This study shows that BDNF is used to culture central nervous system cells, and that the release of BDNF is related to the development of BDNF. All parts of the body are sensitive to acid, important substances, and excitatory substances. Usually, the release of substances from the brain is necessary for the release of depolarization of cells. BDNF release mechanism is the key to acid release. In addition, the function evaluation of acid emission in the production process is also carried out. After 2 days of life, the cortex was cultured and 5 days later, the cortex was observed. This is the first time that the United States has been involved in the war against terrorism. The frequency of BDNF addition increases. The BDNF is the most powerful tool in the world. BDNF receptor (TrkB) mediates intracellular signaling pathways such as MAPK, P13K and PLC-γ pathways. Detailed analysis of BDNF and its effect on acid release depends on PLC-γ pathway activity. The influence of neurotrophic factors other than BDNF on the function of neurotransmission is analyzed in detail. bFGF (basic fibroblast growth factor) plays an important role in the development of cortical tissue and the release of acid from the tissue. The activation of MAPK pathway by bFGF and the regulation of the pathway by bFGF are also discussed.

项目成果

沼川 忠広: "Basic fibroblast growth factor evokes a rapid glutamate release through activation of the MAPK pathway in cultured cortical neurons"J. Biol. Chem.. 277(32). 28861-28869 (2002)

Tadahiro Numakawa：“碱性成纤维细胞生长因子通过激活培养的皮质神经元中的 MAPK 途径引起快速谷氨酸释放”J. Biol. 277(32) (2002)。

横幕 大作: "Estrogen Enhances Depolarization-induced Glutamate Release through Activation of Phosphatidylinositol 3-Kinase and Mitogen-activated Protein Kinase in Cultured Hippocampal Neurons"Mol. Endocrinol.. (in press). (2003)

Yokomaku Daisaku：“雌激素通过激活培养的海马神经元中的磷脂酰肌醇 3-激酶和丝裂原激活的蛋白激酶来增强去极化诱导的谷氨酸释放”Mol。

中山 均: "Nicotine-induced Phosphorylation of Akt through Epidermal Growth Factor Receptor and Src in PC12h Cells"J. Neurochem.. 83. 1372-1379 (2002)

Hitoshi Nakayama：“尼古丁通过 PC12h 细胞中的表皮生长因子受体和 Src 诱导 Akt 磷酸化”J. Neurochem.. 83. 1372-1379 (2002)

沼川 忠広: "Brain-derived Neurotrophic Factor-induced Potentiation of Ca2+ Oscillations in Developing Developing Cortical Neurons"J. Biol. Chem.. 277(8). 6520-6529 (2002)

Tadahiro Numakawa：“脑源性神经营养因子诱导的皮质神经元振荡增强”J. Biol. 277(8) (2002)。

山田 雅司: "Distinct usages of phospholipase Cgamma and Shc in intracellular signaling stimulated by neurotrophins"Brain Res.. 955. 183-190 (2002)

Masashi Yamada：“磷脂酶 Cgamma 和 Shc 在神经营养素刺激的细胞内信号传导中的不同用途”Brain Res.. 955. 183-190 (2002)