Cdkインヒビターp27Kip1の制抑機構の解明

阐明Cdk抑制剂p27Kip1的抑制机制

• 批准号: 00J06515
• 负责人: 友田 紀一郎
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Nara Institute of Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J06515/
• 关键词: 細胞周期; 蛋白質分解; CDKインヒビター; COP9シグナロソーム; 核外輸送

これまでに明らかにしてきたJab1によるCdkインヒビターp27Kip1分解制御の個体発生や恒常性維持における役割を解析するためJab1ノックアウトマウスの作製と解析を行った。さらに、p27の分解制御異常がヒトのガン悪性化と密接に関係していることからJab1とガン化あるいはガン悪性化の関係を様々なガン細胞を用いて解析した。1)Jab1ノックアウトマウスを用いた解析:定法に従いJab1ノックアウトマウスを作製した。Jab1ヘテロマウスは正常に生まれてくるが、Jab1ヌルマウスは全く生まれてこなかった。胎児を解析したところ、Jab1ヌルマウスは胎生75日目で明らかな形態異常を起こしていた。6週齢のマウスの体重を測定したところJab1ヘテロマウスは野生型のマウスに比べて平均で1割強、最大で50%もの体重の減少が見られた。p27ヌルマウスは野生型マウスに比べ巨大化することから、Jab1ヘテロマウスではp27の分解機構が破綻し個体の小型化がおこっていると推測した。2)Jab1と細胞ガン化との関係解析:様々なガン由来の細胞株を用いてp27やJab1などの分子の遺伝的変異、発現量等を解析した。その結果、慢性骨髄性白血病(Chronic Myelogenous Leukaemia : CML)由来の細胞においてJab1を含む複合体の存在形式が他の造血系細胞と異なることが分かった。この変化はCMLの原因遺伝子Bcr-Ablに起因しており、CML細胞内ではBcr-Ablによって活性化されるPI3KおよびMAPK経路によりJab1を含む複合体が変化し、p27の発現量が低下していた。以上よりJab1によるp27分解制御は個体形成や細胞癌化の過程で重要な経路であると考える。

The analysis of individual development and maintenance of constancy in Kip1 decomposition is carried out. In addition, the decomposition and control of p27 are abnormal, and the relationship between the decomposition and control of p27 and the relationship between the decomposition and control of p27 and p27 is analyzed. 1)Jab 1 Jab1 Fetal analysis: 75 days after birth, abnormal morphology begins. 6 weeks ago, the weight of the plant was measured. p27 is a wild type, and its decomposition mechanism is smaller than that of the wild type. 2) Analysis of the relationship between Jab1 and cell culture: analysis of the differences and amounts of molecular genes of Jab1 and p27 in cell lines from which Jab1 originated. As a result, chronic myelogenous leukemia (CML) originated from the cell, Jab1 complex, and other hematopoietic cells. The expression of Bcr-Abl, the causative gene of CML, was reduced in CML cells due to the activation of PI3K and MAPK pathways. The above Jab1 is an important pathway for the decomposition of p27, which prevents the formation of individual cells and carcinogenesis.