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新規アポトーシス誘導分子の同定と解析

新型凋亡诱导分子的鉴定与分析

基本信息

批准号：
00J07282
负责人：
中山勝文
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J07282/
关键词：
TWEAK Fn14 アポトーシスネクローシス腫瘍細胞

项目摘要

TWEAKはTNFファミリーに属するII型の膜蛋白であり、ある種の腫瘍細胞株に細胞死を誘導し、一方で、血管内皮細胞には細胞増殖を誘導する。我々は既にTWEAKが単球のエフェクター分子として機能することを報告し(Nakayama et al. J. EXP. Med. 2000)、さらにTWEAKの腫瘍細胞死誘導にはcaspase依存性アポトーシス、cathepsin B依存性ネクローシス、および内因性TNF-α産生依存性の間接的な細胞死といった複数の経路が存在することを前年に報告した(Nakayama et al. J. Immunol. 2002)。しかしながら、TWEAKの細胞死誘導性レセプターは不明である。最近、血管内皮細胞に増殖シグナルを伝達するTWEAKレセプターFn14が同定されたが、Fn14はdeath domainを持たず、細胞死シグナルを伝えるかは不明である。そこで我々は、新たに樹立した抗ヒトFn14モノクローナル抗体を用いた解析から、TWEAKの細胞死誘導機構におけるFn14の関与を検討した。その結果、本研究で用いたTWEAK感受性を示す全ての腫瘍細胞株においてFn14の発現が認められ、Fn14をクロスリンクすることによりTWEAK刺激時と同様に複数の経路を介した腫瘍細胞死が誘導された。また、TWEAKの結合を阻害する抗Fn14抗体はTWEAKによる全ての腫瘍細胞死をほぼ完全に抑制した。以上の結果は、Fn14は細胞死シグナルを伝える機能を持つこと、さらに上述したTWEAKの複数の細胞死経路は全てFn14を介することを示唆する(Nakayama et al. J. Immunol. 2003)。現在、今回樹立した抗Fn14モノクローナル抗体を用いてTWEAK/Fn14システムの病理的役割を解析している。

TWEAK is a type II membrane protein that induces cell death in tumor cell lines and proliferation in vascular endothelial cells. We report on TWEAK and molecular functions (Nakayama et al. J. EXP. Med. 2000), and the existence of multiple pathways for the induction of tumor cell death by TWEAK that are caspase dependent, cathepsin B dependent, and endogenous TNF-α dependent (Nakayama et al. J. Immunol. 2002). TWEAK's cell death-inducing properties are unknown. Recently, vascular endothelial cell proliferation has been detected by TWEAK. Fn14 has been identified and Fn14 has been identified. Cell death has been detected. We have established a new anti-Fn 14 antibody analysis system, TWEAK cell death induction mechanism and Fn14 related research The results of this study demonstrate that TWEAK sensitivity is the same as that of Fn14 in all tumor cell lines, and multiple pathways are involved in tumor cell death induction. Anti-Fn14 antibodies that bind to TWEAK completely inhibit tumor cell death. The above results suggest that Fn14 has the function of cell death receptors, and that the multiple cell death pathways of TWEAK described above are all mediated by Fn14 (Nakayama et al. J. Immunol. 2003). Now, we have established the use of anti-Fn 14 antibodies to analyze the pathological changes of Fn14.