腎間質線維化の発現と進展の機序に関する実験病理学的研究

肾间质纤维化发生及进展机制的实验病理研究

• 批准号: 00J09742
• 负责人: 鈴木 和彦
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J09742/
• 关键词: 塩化水銀; Brown Norwayラット; FK506; dexamethasone; 近位尿細管上皮細胞

塩化水銀投与Brown Norwayラットにおける尿細管壊死後性腎間質線維化病変の発現機序に対するの免疫系の関与の検討を目的として、免疫抑制剤であるFK506(FK)あるいは抗炎症剤であるdexamethasone(Dx)の投与による本病変への影響を検索した。その結果、塩化水銀単回投与後にみられる尿細管病変はFK投与により尿細管壊死の後に正常に近いと思われる、好酸性細胞質を有する尿細管上皮細胞の再生が促進された一方、Dx投与では傷害の開始が遅れるものの、再生尿細管上皮細胞の細胞質は塩化水銀単独投与同様、弱好塩基性を呈していた。さらに、塩化水銀3回投与後はFK投与により、リンパ球・マクロファージ浸潤及び筋線維芽細胞の増数が抑制されるとともに、transforming growth factor-β1(TGF-β1)やplasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)といった線維化関連因子の発現も抑制され、その結果、間質線維化も有意に抑制されていた。一方、Dxの投与では、リンパ球の浸潤は抑制されるものの、マクロファージ浸潤は抑制されず、筋線維芽細胞の増数も見られた。さらにTGF-β1やPAI-1の発現も抑制されず、結果的に塩化水銀単独投与群と同程度の線維化が認められた。これにより、本モデルにおいてはFKがマクロファージ浸潤抑制による線維化抑制効果を示し、マクロファージならびに筋線維芽細胞の腎間質線維化発現機序への関与が再度示唆されるとともに、尿細管上皮細胞の重要性も示された。さらに、可溶性TGF-βtypeIIレセプター遺伝子を導入したリコンビナントアデノウイルスを用いたTGF-β1たが、TGF-β1を抑制しても線維化が完全に抑制されず、線維化発現機序におけるTGF-β1dependent pathway以外の経路の存在の可能性が示唆された。

Objective: To investigate the relationship between chemical mercury administration and the pathogenesis of renal interstitial vascular disease after death in urine tubule and to investigate the effects of immunosuppressive agents such as FK506 (FK) and dexamethasone(Dx) on the development of this disease. The results showed that the regeneration of urine tubule epithelial cells was promoted by FK administration and normal, acidic cytoplasm after urine tubule death. The regeneration of urine tubule epithelial cells was promoted by Dx administration and the initiation of injury. The cytoplasm of regenerated urine tubule epithelial cells was promoted by mercury administration alone and weakly basic. In addition, the expression of transforming growth factor-β1(TGF-β1) and plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) was inhibited intentionally by 3 cycles of mercury and 3 cycles of FK. A side, Dx and Dx, Dx and Dx and Dx, Dx and Dx, Dx and D In addition, TGF-β1 and PAI-1 expression was inhibited, and the results showed that the expression of TGF-β 1 and PAI-1 was inhibited in the same degree as that in the group. The relationship between FK invasion inhibition and renal interstitial maintenance mechanism and the importance of urinary tubule epithelial cells were demonstrated. In addition, soluble TGF-β type II protein was introduced and the possibility of the existence of pathways other than TGF-β 1 dependent pathway was demonstrated.

项目成果

K.Suzuki et al.: "Kinetics of chemokines and their receptors in mercuric chloride-indeced Tubulointerstitial lesions in Brown Norway rats"Experimental and Molecular pathology. (in press). (2003)

K.Suzuki 等人：“棕色挪威大鼠氯化汞引起的肾小管间质病变中趋化因子及其受体的动力学”实验和分子病理学。