腎間質線維化の発現と進展の機序に関する実験病理学的研究

肾间质纤维化发生及进展机制的实验病理研究

• 批准号: 00J09742
• 负责人: 鈴木 和彦
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J09742/
• 关键词: 塩化水銀; Brown Norwayラット; FK506; dexamethasone; 近位尿細管上皮細胞

塩化水銀投与Brown Norwayラットにおける尿細管壊死後性腎間質線維化病変の発現機序に対するの免疫系の関与の検討を目的として、免疫抑制剤であるFK506(FK)あるいは抗炎症剤であるdexamethasone(Dx)の投与による本病変への影響を検索した。その結果、塩化水銀単回投与後にみられる尿細管病変はFK投与により尿細管壊死の後に正常に近いと思われる、好酸性細胞質を有する尿細管上皮細胞の再生が促進された一方、Dx投与では傷害の開始が遅れるものの、再生尿細管上皮細胞の細胞質は塩化水銀単独投与同様、弱好塩基性を呈していた。さらに、塩化水銀3回投与後はFK投与により、リンパ球・マクロファージ浸潤及び筋線維芽細胞の増数が抑制されるとともに、transforming growth factor-β1(TGF-β1)やplasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)といった線維化関連因子の発現も抑制され、その結果、間質線維化も有意に抑制されていた。一方、Dxの投与では、リンパ球の浸潤は抑制されるものの、マクロファージ浸潤は抑制されず、筋線維芽細胞の増数も見られた。さらにTGF-β1やPAI-1の発現も抑制されず、結果的に塩化水銀単独投与群と同程度の線維化が認められた。これにより、本モデルにおいてはFKがマクロファージ浸潤抑制による線維化抑制効果を示し、マクロファージならびに筋線維芽細胞の腎間質線維化発現機序への関与が再度示唆されるとともに、尿細管上皮細胞の重要性も示された。さらに、可溶性TGF-βtypeIIレセプター遺伝子を導入したリコンビナントアデノウイルスを用いたTGF-β1たが、TGF-β1を抑制しても線維化が完全に抑制されず、線維化発現機序におけるTGF-β1dependent pathway以外の経路の存在の可能性が示唆された。

为了调查免疫系统参与棕色挪威大鼠与汞氯化物的棕色挪威大鼠的肾脏肾脏纤维化病变的发展机制，我们搜索了免疫抑制剂FK506（FK）或抗炎药力（FK）或抗炎药脱氧剂（DX）的影响。结果，通过FK给药促进了单个汞氯化物施用后观察到的肾小管病变，以用嗜酸性细胞质再生为肾小管上皮细胞再生，同样，在肾小管坏死后似乎接近正常情况，而DX的施用却导致了损伤的损伤，但却延迟了基础类似的基础型细胞，这些细胞是类似的细胞质量，这些细胞均呈现层状均质均匀的表情始终始终如一。仅氯化物给药。此外，在三剂二剂量的氯化物后，FK给药抑制了淋巴细胞和巨噬细胞浸润，以及肌纤维细胞的增加，以及与纤维化相关因子的表达，例如转化生长因子-β1（TGF-β1）和质粒激素激活物激活剂imigitator-1（Pai-1（PAI-1）（PAI-1（PAI-1）），从而导致了大量抑制。另一方面，尽管DX抑制淋巴细胞浸润，但未抑制巨噬细胞浸润，并且也观察到肌纤维细胞的增加。此外，未抑制TGF-β1和PAI-1的表达，导致纤维化与单独的氯化汞相似。这表明FK在该模型中具有侵略巨噬细胞的抑制作用，表明它参与了巨噬细胞表达和肌纤维细胞在肾脏间质纤维化中的机理，也表明了管状上皮细胞的重要性。此外，TGF-β1与重组腺病毒一起使用，该腺病毒已与可溶性TGF-βTypeII受体基因一起引入，但TGF-β1的抑制并未完全抑制纤维化，这表明除了TGF-β1依赖性途径以外的途径可能依赖于TGF-β1在纤维化的机制中。

项目成果

K.Suzuki et al.: "Kinetics of chemokines and their receptors in mercuric chloride-indeced Tubulointerstitial lesions in Brown Norway rats"Experimental and Molecular pathology. (in press). (2003)

K.Suzuki 等人：“棕色挪威大鼠氯化汞引起的肾小管间质病变中趋化因子及其受体的动力学”实验和分子病理学。