遺伝性皮質性小脳萎縮症SCA6の発症機序の解明

遗传性皮质小脑萎缩SCA6发病机制的阐明

• 批准号: 12031205
• 负责人: 水澤 英洋
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12031205/
• 关键词: 脊髄小脳変性症; 皮質性小脳萎縮症; SCA6; Caチャンネル; Purkinje細胞; 電位依存性不活性化; ポリグルタミン

脊髄小脳変性症6型(SCA6)は、Purkinje細胞優位の脱落と小脳失調を呈する常染色体優性の神経変性疾患で、α1A電位依存性Ca2+channel遺伝子内のCAG repeatの異常伸長と関連している。本研究ではSCA6遺伝子変異によりCaチャンネルにどのような機能障害が生ずるかを培養細胞を用いて検討し、Purkinje細胞優位の神経細胞死との関連を検討した。まず、MouseのPurkinje細胞の単一細胞RT-PCRにより、Purkinje細胞においては、P型channelに相当すると考えられているdomain IVのasparagine-proline(NP)の塩基配列を持たないα1A-Ca2+channel[1A(-NP)]が優位であると考えられた。従って、polyglutamine数の異なる、NPを持つあるいは持たないヒト全長α1A-Ca2+channelをHuman Embryonic Kidney293細胞に発現させ、patch-clamp法により解析した。P型channelに相当すると考えられるα1A(-NP)においては、polyglutamine数が24回、28回のものでは、電位依存性不活性化が13回のものに比べ6ないしは11mV過分極側にシフトしていた。一方、Q型channelに相当すると考えられるNPを持つα1A-Ca2+channel[α1A(+NP)]においては、polyglutamine数28回のものでは13回のものに比べ電位依存性不活性化で5mV脱分極側へのシフトを認めた。この結果は、SCA6遺伝子変異によりCaチャンネルの機能障害が生じることを明瞭に示している。この機能障害と細胞死との関係は今後の課題ではあるが、一つの可能性としてα1A(-NP)を優位に発現するPurkinje細胞は、電位依存性不活性化の過分極側へのシフトの結果Ca2+influxが減少するために変性し、一方、α1A(-NP)とα1A(+NP)を共に発現する他のニューロンは、α1A(+NP)で電位依存性不活性化の脱分極側へのシフトによりCa2+influxの減少が代償されるために変性を免れることが推測された。

Spinal marrow small 脳 - sexual disease type 6 (SCA6) は, Purkinje cells fall off a の と small 脳 disorders を in す る autosomal dominance の 経 god - disorder で, alpha 1 a potential dependency Ca2 + channel heritage 伝 son の within the CAG repeat の abnormal elongation と masato even し て い る. This study で は SCA6 heritage 伝 sub - different に よ り Ca チ ャ ン ネ ル に ど の よ う な function handicap of が raw ず る か を culture cell を with い て beg し 検, optimal bit の god 経 Purkinje cells die と の masato even を beg し 検 た. ま ず, Mouse の Purkinje cells の 単 a cell rt-pcr に よ り, Purkinje cell に お い て は, P type channel に quite す る と exam え ら れ て い る domain IV の asparagine - proline (NP) の salt base with column を hold た な い alpha 1 a Ca2 + channel [1 a (NP)] が primacy で あ る と exam え ら れ た. 従 っ て, number of polyglutamine の different な る, NP を つ あ る い は hold た な い ヒ ト span alpha 1 a Ca2 + channel を Human Embryonic cells Kidney293 に 発 now さ せ, patch clamp method に よ り parsing し た. P type channel に quite す る と exam え ら れ る alpha 1 a (NP) に お い て は, number of polyglutamine が 24, 28 back back の も の で は, potential dependency is not active が 13 back の も の に than べ 6 な い し は 11 mv too extreme lateral に シ フ ト し て い た. Side, Q channel に quite す る と exam え ら れ る NP を hold つ alpha 1 a Ca2 + channel [alpha 1 a (+ NP)] に お い て は, polyglutamine number 28 back の も の で は 13 back の も の に than べ potential dependency activeness で 5 mv points off very side へ の シ フ ト を recognize め た. こ の results は, SCA6 heritage 伝 sub - different に よ り Ca チ ャ ン ネ ル の function handicap of が raw じ る こ と を clear に shown し て い る. こ の function handicap of と cell death と の masato is は の topics in future で は あ る が, a つ の possibility と し て alpha 1 a (NP) を primacy に 発 now す る は Purkinje cells, potential dependency is not active の too extreme lateral へ の シ フ ト の results Ca2 + influx が reduce す る た め に し - sex, party, alpha 1 a (NP) と alpha 1 a (+ NP) を に 発 now す る he の ニ ュ ー ロ ン は, alpha 1 a (+ NP) で potential dependency not activeness の points off very side へ の シ フ ト に よ り Ca2 + influx の reduce が compensatory さ れ る た め に - sex を free れ る こ と が speculation さ れ た.

项目成果

Fujigasaki,H. et al: "Ataxin-3 is translocated into the nucleus for the formation of intranuclear inclusions in normal and Machado-Joseph disease brains."Exp.Neurol.. 165. 248-256 (2000)

藤崎，H.

石川欽也,水澤英洋: "運動失調性歩行.誤診しやすい神経疾患(田代邦雄,廣瀬源二郎,山本悌司編)"南江堂. 3 (2000)

Kinya Ishikawa、Hidehiro Mizusawa：“共济失调步态。一种容易误诊的神经系统疾病（由田代国夫、广濑源二郎和山本贞二编辑）”Nankodo 3 (2000)。

Toru,S. et al: "Spinocerebellar ataxia type 6 mutation alters p-type calcium channel function"J.Biol.Chem.. 275. 10893-10898 (2000)

彻，S.

Yang,Q. et al: "Morphological purkinje cell changes in spinocerebellar type6."Acta Neuropathol.. 100. 371-376 (2000)

杨Q.