神経細胞死に伴う脳由来神経栄養因子の動態と機能修復に関する研究

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アルツハイマー病では、海馬の脳由来神経栄養因子が著明に減少しており、痴呆症状の改善には、海馬の脳由来神経栄養因子レベルを上昇させる薬物を見いだす必要がある。脳由来神経栄養因子の合成は活動依存的に促進されると言われており、イオンチャネルの開閉が脳由来神経栄養因子の合成に影響していると考えられる。そこで、本年度は、イオンチャネルの活性化剤や阻害剤の効果について検討した。電位依存性カルシウムチャネル、ナトリウムチャネルおよびカリウムチャネルの活性化剤や阻害剤をスクリーニングした結果、大脳皮質では、カルシウムチャネルの活性化剤であるBay-K8644が、海馬では、ナトリウムチャネルの阻害剤であるリルゾールやカリウムチャネルの阻害剤である4-アミノピリジンが神経細胞の脳由来神経栄養因子合成を促進させることが判明した。リルゾールは、認識記憶にかかわりがあるといわれる海馬顆粒細胞における脳由来神経栄養因子合成を選択的かつ効果的に促進させ、連続投与により脳由来神経栄養因子の高レベルを長期的に維持させることが判明した。既知の脳由来神経栄養因子の合成誘発剤と異なり、リルゾール投与による細胞死は観察されなかった。さらに、リルゾールの連続投与により、脳由来神経栄養因子を高値に保ったラットでは、海馬顆粒細胞の前駆細胞の新生が促進していることが判明した。