概日リズム制御におけるCRYタンパクの役割

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概日時計は、外部刺激入力系(光受容器)、振動体(時計発振)、出力機構(リズム発現系)から構成されている。時計発振とは、約24時間周期の遺伝子発現の振動であり、正の転写制御因子と負の転写制御因子とにより作り出される。クリプトクローム(Cryptochrome ; CRY)は、この振動体の負の転写制御因子として機能している。マウスは2種のCry遺伝子(mCry1,mCry2)を持っている。2つの遺伝子をノックアウトするとマウスは全くリズムを示さなくなることから、Cry遺伝子が概日リズムの本質的な構成要因であることが解る。興味深いことに、mCry1,mCry2各々のノックアウトマウスは、24時間周期からそれぞれ約1時間周期が短く、又は長くなる。各々の遺伝子の作用の違いを明らかにする事により、何故この様な逆の作用を示すようになるのかを解明する事を一つの目標としている。クリプトクロームは、光回復酵素・青色光受容体タンパクファミリーの一員である。このタンパクファミリーの多くが光受容能を持っていることから、クリプトクロームも概日リズムの光受容体としても機能しているのではないかと考えられている。実際に光受容体として機能していることを示すのを第2の目標としている。アデノウイルスベクターを用い、ノックアウトマウスに遺伝子を導入する事により、リズムを回復させる試みを現在続けている。クリプトクロームによる時計遺伝子の転写抑制は、転写因子であるCLOCK/BMAL及びその認識配列を含むDNAとの複合体に直接作用することにより行われていることを明らかにした。さらにCLOCK/BMALヘテロダイマーと相互作用するクリプトクロームの領域を決定した。