MAPKK核外移行阻害を標的とする天然由来新規抗癌剤の探索

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1.Callystatin AをシードとするMAPKK核外移行阻害リード化合物の創製Callystatin Aの各種アナログの合成を完結させ、それらの培養腫瘍細胞に対する細胞毒性とNES融合蛋白を発現させた分裂酵母を用いたMAPKK核外移行阻害活性能を検定した結果、各アナログで両者の活性に極めて強い相関があることが明らかとなった。また、callystatin Aの細胞毒性およびMAPKK核外移行阻害活性に必要な部分構造がともに不飽和ラクトン部分であることを解明した。これら一連の結果は、MAPKKの核外移行阻害が抗腫瘍剤探索における新たなターゲットと成りうることを強く示唆していると考えられる。さらに、合成アナログについてこれらの生物活性をコンピューターグラックスによる3次元定量的構造活性相関(3D-QSAR)で解析し、適度な細胞毒性とMAPKK核外移行阻害能を有するリード化合物の創製にも成功した。2.新規MAPKK核外移行阻害物質の探索NES含有蛋白と蛍光蛋白の融合蛋白を発現させた分裂酵母を用いて、MAPKK核外移行阻害物質を探索するためのスクリーニング系を構築した。さらに、本スクリーニング系を用いて約300種の生薬類や海洋生物の抽出エキスについて活性の検定を行った。その結果、著効な活性が認められた生薬カノコソウより活性成分の分離精製を進め、新規MAPKK核外移行阻害活性物質として、モノテルペン成分の構造を決定した。