MAPKK核外移行阻害を標的とする天然由来新規抗癌剤の探索

寻找针对 MAPKK 核输出抑制的新天然来源抗癌药物

• 批准号: 12217089
• 负责人: 村上 啓寿
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217089/
• 关键词: MAPKK; 抗癌剤; 核外移行阻害活性; callystatin A; ポリケタイド; カノコソウ; 天然物

1.Callystatin AをシードとするMAPKK核外移行阻害リード化合物の創製Callystatin Aの各種アナログの合成を完結させ、それらの培養腫瘍細胞に対する細胞毒性とNES融合蛋白を発現させた分裂酵母を用いたMAPKK核外移行阻害活性能を検定した結果、各アナログで両者の活性に極めて強い相関があることが明らかとなった。また、callystatin Aの細胞毒性およびMAPKK核外移行阻害活性に必要な部分構造がともに不飽和ラクトン部分であることを解明した。これら一連の結果は、MAPKKの核外移行阻害が抗腫瘍剤探索における新たなターゲットと成りうることを強く示唆していると考えられる。さらに、合成アナログについてこれらの生物活性をコンピューターグラックスによる3次元定量的構造活性相関(3D-QSAR)で解析し、適度な細胞毒性とMAPKK核外移行阻害能を有するリード化合物の創製にも成功した。2.新規MAPKK核外移行阻害物質の探索NES含有蛋白と蛍光蛋白の融合蛋白を発現させた分裂酵母を用いて、MAPKK核外移行阻害物質を探索するためのスクリーニング系を構築した。さらに、本スクリーニング系を用いて約300種の生薬類や海洋生物の抽出エキスについて活性の検定を行った。その結果、著効な活性が認められた生薬カノコソウより活性成分の分離精製を進め、新規MAPKK核外移行阻害活性物質として、モノテルペン成分の構造を決定した。

1. The synthesis of calystatin A and the development of NES fusion protein in cultured tumor cells were completed. The activity of calystatin A in vitro migration inhibition was evaluated in yeast. The activity of calystatin A in vitro migration inhibition was strongly correlated with that of calystatin A. The cytotoxicity of calstatin A and the inhibition activity of MAPKK in vitro are necessary for understanding the structure and unsaturated structure of calstatin A The results of this series are as follows: MAPKK's extra-nuclear migration resistance, anti-tumor agent exploration, new development, strong demonstration, and research. In addition, the synthesis and characterization of MAPKK compounds have been successfully accomplished by three-dimensional quantitative structure-activity correlation (3D-QSAR) analysis, moderate cytotoxicity and extranuclear migration inhibition. 2. New MAPKK Extracellular Migration Inhibitor Discovery of Fusion Protein Containing Protein and Photoprotein and Construction of Fusion Protein System for MAPKK Extracellular Migration Inhibitor In addition, this research and development system has been used to determine the activity of about 300 species of marine organisms. The new MAPKK method determines the structure of the active substance and the active ingredient.

项目成果

N.Murakami et al.: "Participation of conjugated diene part for potent cytotoxicity of callystatin A, a spongean polyketide"Bioorg. & Med.Chem.. 8(10). 1680-1690 (2000)

N.Murakami 等人：“共轭二烯部分参与 Callystatin A（一种海绵聚酮化合物）的有效细胞毒性”Bioorg。

N.Murakami et al.: "Synthesis of amide analogues of arenastatin A"Tetrahedron. 56(46). 9121-9128 (2000)

N.Murakami 等人：“阿那他丁 A 酰胺类似物的合成”四面体。

N.Murakami et al.: "Participation of the β-hydroxyketone part for potent cytotoxicity of callystatin A, a spongean polyketide"Bioorg.Med.Chem. 9(1). 57-67 (2001)

N.Murakami 等：“β-羟基酮部分参与海绵聚酮化合物的有效细胞毒性”Bioorg.Med.Chem. 57-67 (2001)。

N.Murakami et al.: "New multidrug resistance modulators from Atractylodis Lanceae Rhizoma"Bioorg. & Med.Chem.Lett.. 10(23). 2629-2632 (2000)

N.Murakami 等人：“来自苍术的新型多药耐药性调节剂”Bioorg。

N.Murakami et al.: "Synthesis and evaluation of 4-deacetoxyagosterol A as an MDR-modulator"Bioorg. & Med.Chem.Lett.. 10(22). 2521-2524 (2000)

N.Murakami 等人：“4-deacetoxyagosterol A 作为 MDR 调节剂的合成和评估”Bioorg。