超細胞毒性ポリケタイドcallystatinAの全合成と構造活性相関

超细胞毒性聚酮化合物callystatin A的全合成及构效关系

• 批准号: 10771247
• 负责人: 村上 啓寿
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771247/
• 关键词: 細胞毒性; ポリケタイド; callystatin A; 構造活性相関; 全合成; ファーマコフォー; 抗腫瘍活性; callystatinA

海洋生物由来の生物活性物質探索研究の過程で、長崎県五島列島で採取した海綿Callyspongia truncataから、培養腫瘍細胞に対して著しく強い細胞毒性(KB cellに対するIC50=10pg/ml)を示す新規ポリケタイドcallystatin A(1)を単離し、機器分析および合成化学的手法によりその全化学構造を決定している。しかしながら、1は微量成分(新鮮海綿1Kgから収量1mg)であることよりin vinoでの作用および作用機序の解明と我々の提出した絶対立体構造の確認を目的として全合成研究に着手した。そして、アリリックトリブチルホスホラスイリドを用いるE-選択的Wiitig反応とEvansの不斉アルドール反応を鍵反応として利用し、1の始めての全合成に成功するとともに、我々の提出した絶対立体構造が正しいことを確認した。また、1の大量合成にも着手し、その過程でより実用的な合成法を確立するとともに、in vivoでの活性を検討し、1はin vivoにおいても優れた抗腫瘍作用を有することを見出した。さらに、callystatinA(1)の構造活性相関を明らかにする目的で数種のアナログの合成を行い、5位の立体配置、8位エチル基および10位のメチル基が活性発現に大きく寄与していることを明らかにした。また、1の活性発現に直接関与するファーマコフォーは不飽和ラクトン部分であり、この部分が受容体との結合部位であることを見出すとともに、16位以降のβ-ハイドロキシケトン部分はその受容体との結合形成をより強固していることを合成化学的に明らかにした。

In the process of searching for bioactive substances derived from marine organisms, the sponge Callyspongia truncata was collected from the Goshima Islands of Nagasaki Prefecture, and the tumor cell were cultured for high cytotoxicity (IC50 =10pg/ml for KB cell). A total synthesis study was carried out for the purpose of confirming the three-dimensional structure. The first step in the synthesis of a three-dimensional structure is to confirm the correct position of the E-selected Witig reaction and Evans reaction. A large number of synthetic methods were used to establish the anti-tumor effect in vivo. In addition, the structural activity correlation of calystatinA (1) was studied for the purpose of synthesis of several kinds of molecules, stereoconfiguration of 5-position molecules, 8-position molecules and 10-position molecules. Moreover, the discovery of 1's activity is directly related to the presence of the unsaturated receptor portion, which serves as the binding site between the receptor and the receptor. This is because of the clarity of synthetic chemistry that the binding formation of the receptor in the β-heterodesmodes

项目成果

N.Murakami: "Total Synthesis of Callystatin A,a Potent Cytotoxic Polyketide from the Marine Sponge Callyspongia truncata" Tetrahedron Lett.36(16). 2349-2352 (1998)

N.Murakami：“Callystatin A 的全合成，一种来自海洋海绵 Callyspongia truncata 的强效细胞毒性聚酮化合物”Tetrahedron Lett.36(16)。

H.S.Kim: "Potent in vivo antimalarial activity of 3, 15-di-O-acetylbruceolide against Plasmodium berghei infection in mice"Parasitol.International. 48(1). 271-274 (2000)

H.S.Kim：“3, 15-二-O-乙酰bruceolide 对小鼠伯氏疟原虫感染具有有效的体内抗疟活性”Parasitol.International。

M.Kobayashi: "Absolute Stereostructure and Total Synthesis of Leptomycin B"Tetrahedron Lett.. 39(45). 8291-8294 (1998)

M.Kobayashi：“Leptomycin B 的绝对立体结构和全合成”Tetrahedron Lett.. 39(45)。

N.Murakami: "Total Synthesis of Callystatin A, a Potent Cytotoxic Polyketide from the Marine Sponge"Tetrahedron Lett.. 39(16). 2349-2352 (1998)

N.Murakami：“Callystatin A 的全合成，一种来自海洋海绵的有效细胞毒性聚酮化合物”Tetrahedron Lett.. 39(16)。