Molekulare Studien zur normalen Struktur der subtelomerischen Region 4q35 und zur Ätiologie von 4q35-Strukturveränderungen bei Muskeldystrophien vom Typ FSHD

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(Wortlaut des Antrags) Die normale Struktur der subtelomeren Region des langen Arms von Chromosom 4(4q35) ist von besonderem Interesse, da eine enge Assoziation von 4q35-Strukturveränderungen zu der Erkrankung Facioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) nachgewiesen ist. Bei der FSHD handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte progressive Muskelerkrankung. Bei Erkrankten findet sich mit der 4q35-Sonde p13E-11 eine Assoziation zu verkürzten EcoRI-DNA-Fragmenten ( 35kb) infolge einer Deletion von KpnIWiederholungseinheiten. In der Normalbevölkerung haben diese EcoRI-Fragmente eine Größe von 35kb. Fallbeschreibungen von Patienten weisen aber darauf hin, daß es Formen der FSHD mit milderem Verlauf gibt, die EcoRI-Fragmentlängen im Übergangsbereich zur Normalpopulation ( 35kb-70kb) aufweisen. Detaillierte molekulare Strukturanalysen für den 4q35-Bereich, die über die einfache Fragmentlängenanalyse hinausgehen, wurden bisher weder in der Normalbevölkerung noch bei Patienten mit milder FSHD und grenzwertigen Genfragmenten durchgeführt. Ziel dieser Forschungsarbeit ist es daher, diesen Übergangsbereich bei Normalpersonen und Patienten mit grenzwertigem Genfragment molekular zu charakterisieren. Die Hypothese ist, daß eine grenzwertige Genfragmentlänge allein für die Entwicklung eines myopathischen FSHD-Phänotyps nicht ausreicht, sondern weitere molekulare Mechanismen (z.B. Methylierungsdefekte, D4Z4-Teilkopien, Translokationen von strukturell veränderten 10q26KpnI-Kopien) notwendig sind.