大理石骨病の発症機構における分子遺伝学的研究

石骨症发病机制的分子遗传学研究

• 批准号: 12877232
• 负责人: 村垣 泰光
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877232/
• 关键词: 大理石骨病; 原因遺伝子; 連鎖解析; 遺伝子変異; 破骨細胞; TCIRG1

大理石骨病は破骨細胞の機能不全により全身性にびまん性の骨硬化をきたす遺伝性疾患であり常染色体劣性遺伝形式をとる悪性型と常染色体優性遺伝の良性型に分類されている。常染色体優性および劣性遺伝型の大理石骨病の原因遺伝子をそれぞれ明らかにし、大理石骨病における発症機構を分子レベルで解明する事を目的として実験を行った。我々が扱った常染色体優性遺伝型の大理石骨病を持つ家系で連鎖解析を行ったところ、1p21内のmicrosatellite markerで組み換えが見られたため、この家系の大理石骨病の原因遺伝子は以前より報告されているローカスである1p21外であると考えられた。そこでトランスジェニックマウスやノックアウトマウスで大理石骨病の表現型が見られる遺伝子を大理石骨病の候補遺伝子として遺伝子変異スクリーニングを行った。それらの遺伝子はOsteoprotegerin(OPG)、Osteoclast differentiation factor(ODF)、Receptor activator of NF-kB(RANK)、TNF receptor associated factor 6(TRAF6)およびNF-kBの6つの遺伝子であるが、いずれの遺伝子にも有意な遺伝子変異を見つけだすことができなかった。一方、常染色体劣性遺伝型の大理石骨病の原因遺伝子に関しては研究期間中にFrattini等が一群の常染色体劣性遺伝型大理石骨病は破骨細胞特異的な小胞体型プロトンポンプのサブユニット(TCIRG1)の欠損によるという論文を発表した。そこで我々の症例でもそのTCIRG1遺伝子の異常を検索した結果、両方の対立遺伝子にそれぞれ異なる遺伝子変異が見つかった。日本人の常染色体劣性遺伝型大理石骨病においてもTCIRG1遺伝子異常で起ることを示した。

Marble bone disease is classified as osteoclast dysfunction, systemic osteosclerosis, inherited disease, autosomal inferior genetic form, autosomal superior genetic form, and benign genetic form. The cause gene of autosomal dominant and inferior genetic types of marble osteopathy was identified, and the molecular mechanism of marble osteopathy was identified. The genetic linkage of the autosomal dominant gene type of marble osteopathy in the pedigree was studied. The microsatellite marker in 1p21 was changed. The genetic linkage of the autosomal dominant gene type of marble osteopathy was studied. The phenotype of Marble Osteopathy can be seen as a candidate for Marble Osteopathy. The phenotype of Marble Osteopathy can be seen as a candidate for Marble Osteopathy. Osteoprotegerin(OPG), Osteoclast differentiation factor(ODF), Receptor activator of NF-kB(RANK), TNF receptor associated factor 6(TRAF6), NF-kB 6, etc. Frattini et al. found a group of autosomal recessive marble osteopathy with osteoclast-specific microcytoma (TCIRG1). For example, we can detect the abnormality of TCRG1 gene, and we can detect the abnormality of TCRG1 gene. Japanese autosomal recessive type marble osteopathy

项目成果

Hatamura,I. et al.: "A novel nonsense mutation in the TRPS1 gene in a Japanese family with tricho-rhino-phalangeal syndrome type1."Clinical Genetics. (in press).

畑村，I.