アルツハイマー病の発症メカニズムに関する解析

阿尔茨海默病发病机制分析

• 批准号: 01J01175
• 负责人: 人見 淳一
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J01175/
• 关键词: アルツハイマー病; ERストレス; アポトーシス; 神経細胞死; カスペース12; カスペース4; 小胞体

これまでに我々はアルツハイマー病(AD)でみられる神経細胞死が小胞体(ER)内に蓄積した折りたたみの不十分な異常タンパク質の処理機構の破綻など(いわゆるERストレス)によって引き起こされる可能性を報告してきた。このERストレス誘導性細胞死の実行機構についてはあまり明らかになってはおらず、そこで昨年度は、我々はERに局在するカスペース12に着目し、この分子がERストレス特異的に活性化し、ERから細胞質中に流出し細胞質中に存在するカスペース3を活性化することにより細胞死を実行する可能性について報告した(現在、論文投稿中)。しかしながら、カスペース12は現在のところ、げっ歯類においてのみその発現が確認されているだけで、ヒトにおいてはその発現が認められていない。そこで本年度はこのヒトにおけるカスペース12様の機能をもった分子がERストレス遊動性の細胞死実行に重要であるとの考えのもと、これら分子の同定をライブラリースクリーニング法によって行った。その結果マウスカスペース12に最も相同性の高い分子としてヒトのカスペース4を高頻度に取得した。細胞生物学的なカスペース4の機能解析の結果、カスペース4は主としてERに局在し、ERストレス特異的に活性化されることが明らかとなった。さらにはカスペース4の発現をRNAi法により特異的に減少させた細胞ではERストレス誘導剤やアルツハイマー病の病態と深く関わっていることが知られているAβペプチドに対して抵抗性を示し、細胞死が抑制された。またAD患者脳において特に障害の顕著な海馬領域に特異的に発現亢進することを免疫組織化学的に明らかにした。これらの結果よりカスペース4がヒトにおいてERストレス誘導性の細胞死に関与し、更にAD脳でみられる神経細胞死実行に関与している可能性が示唆された(現在、論文リバイス中)。

Do you want to know that you are sick (AD)? you are sick. In the small cell body (ER), you need to know that there is a significant increase in the number of cells in the cell body (ER). You need to know that there is a significant increase in the number of cells in the cell body (ER). This is the first time that ER has been reported, and that the organization has made it clear that it is important to know that in the last year of the year, our ER bureau has focused on the characteristics of the ER industry. There is a possibility of cell death in the outflow cell of ER (currently in the article submission). Now that you are in the market, please make sure that you do not have any information about the situation. This year, we need to know that this year, we need to know that there are many important problems in this year's economy. This year, we are in the same position as we are in the current year. This year, we are in the same position as we are in this year. This year, we are in the same position as we are in this year. We are in the same position as we are in this year. We are in the same position as ER. The results show that the most homologous molecules are highly correlated with each other in the first place, and the results show that the highest levels of homology have been obtained in the first four years. The results of cell biology can be analyzed by computer 4. The main ER of cell biology can be analyzed by computer, and the activity of ER will be analyzed by computer. In the RNAi method, the number of cells, the symptoms of the disease, the signs of resistance, the inhibition of cell death, the signs of resistance, the inhibition of cell death, the signs of resistance and the inhibition of cell death were observed in RNAi method. Patients with AD are particularly affected by the presence of hyperactivity in the field of sea, and the expression of immuno-histochemistry is very significant. The results showed that there was no significant difference between ER and sexual death, AD, and possibility of cell death (now, in the text).

项目成果

Manabe T. et al.: "Induced HMGA1a expression causes aberrant splicing of presenilin-2 pre-mRNA in sporadic Alzheimer's disease"Cell Death Differ.. (In press). (2003)

Manabe T. 等人：“诱导 HMGA1a 表达导致散发性阿尔茨海默病中早老素 2 前体 mRNA 的异常剪接”细胞死亡差异..（正在出版）。

Hitomi J.et al.: "Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress depends on activation of caspase-3 via caspase-12 in humans."Neuroscience Letters. (In press). (2004)

Hitomi J.等人：“内质网应激诱导的细胞凋亡取决于人类体内通过 caspase-12 激活 caspase-3。”《神经科学快报》。

Katayama T. et al.: "Role of ARF4L in Recycling between Endosomes and the Plasma Membrane"Cell. Mol. Neurobiol.. (In press). (2003)

Katayama T.等人：“ARF4L在内体和质膜之间循环中的作用”细胞。