Molecular analysis of cell death independent function of necroptosis mediator MLKL in liver cancer cells.

肝癌细胞中坏死性凋亡介质 MLKL 的细胞死亡独立功能的分子分析。

基本信息

项目摘要

本研究では、新たなプログラム型のネクローシスであるネクロプトーシスの実行分子の一つであるMLKLの細胞死非依存的機能として、細胞分裂期の制御における新たな役割に着目した解析を行った。MLKLの阻害剤(つまり細胞死の阻害剤)の投与によって肝臓癌細胞株に、細胞死を阻害するするのではなく、むしろmitotic catastropheと言われる細胞分裂期の制御異常によっておこる細胞死を誘導した。一方で、MLKL以外のネクロプトーシス実行分子の阻害剤の処理では、細胞死は誘導されなかった。分裂期制御因子は複合体を形成することが知られていることから、MLKLの結合分子を探索したところ、MLKLが分裂期チェックポイント、特に分裂期中期から次の終期へと進行する際に重要となるチェックポイント分子群の一つである分子Xと結合することを見出した。さらに、肝癌細胞株をノコダゾール処理により分裂期に同調させて、細胞内免疫蛍光染色を行ったところ、クロマチン近傍領域において内因性のMLKLと分子Xが部分的に共局在していることが確認された。このことは、MLKLが細胞死非依存的機能として細胞分裂制御に関与していることを示唆している。MLKLの機能制御にリン酸化が関わっていることから、細胞死非依存的機能におけるリン酸化の意義について検討した。MLKLは細胞分裂制御に必須のキナーゼであるcyclin-dependent kinase (CDK) による認識配列を有していることから、組換えタンパク質を用いてMLKLのリン酸化の有無を、質量分析により検討したが、これまでリン酸化を検出できなかった。今後の条件検討が必要になる。細胞分裂制御因子は抗がん剤の標的として注目されていることから、今後の研究によって、本研究で見出したMLKLの新たな機能が肝臓癌治療薬の標的となる可能性が示されるかもしれない。
This study is a novel analysis of the cell death-independent function of MLKL and the regulation of cell division. MLKL inhibitors are used to inhibit cell death in liver cancer cell lines and to induce cell death in mitotic catastrophes. The treatment of molecular inhibitors other than MLKL can induce cell death. The formation of mitotic control factor complex is known, and the binding molecules of MLKL are explored. MLKL is important for mitotic control factor complex formation, especially for mitotic control factor complex formation. In addition, liver cancer cell lines were treated with isochronous, intracellular immunofluorescent staining, and the presence of endogenous MLKL was confirmed. MLKL is a cell death-independent function that controls cell division. MLKL's function of controlling acidification is related to the function of cell death independent acidification. MLKL is essential for cell division control, and cyclin-dependent kinase (CDK) is essential for understanding the alignment, composition, and quality of MLKL. Future conditions are discussed as necessary. This study demonstrates the potential of MLKL as a novel therapeutic target for liver cancer.

项目成果

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