高次脳における痛覚制御機構解明のためのオピオイド受容体PETリガンドの開発

开发阿片受体 PET 配体以阐明高级大脑的疼痛控制机制

• 批准号: 01J03715
• 负责人: 井手 聡一郎
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J03715/
• 关键词: PET; μ-オピオイド受容体; リガンド賦活法; carfentanil; 遺伝子改変マウス

これまでに、carfentanilを親化合物として、構造-活性相関に関する考察をもとにその構造を様々に改変させた化合物を設計・合成し、クローン化オピオイド受容体発現細胞株を用いて受容体結合特性の評価を行うことで、μ-オピオイド受容体に対して高選択性を有する化合物を数種見いだしてきた。さらに、受容体発現細胞株を用いた実験によりこれら化合物が受容体作動薬として機能することも明らかにしてきた。本年度はこれら化合物のうち最もμ-オピオイド受容体選択性の高い化合物であるK-8の薬理作用を個体レベルで検討した。Tail-pinch法およびフォルマリン法により、それぞれ、機械的および化学的侵害刺激を与え、侵害受容反応に対するK-8およびモルヒネ、フェンタニルの皮下投与による効果を比較検討した。これらの薬物は、いずれの侵害刺激に対しても鎮痛効果を示し、その作用の強さはフェンタニル>K-8>モルヒネの順であった。また、μ-オピオイド受容体のより詳細な個体レベルでの機能解析を行うために、ノルアドレナリン・アドレナリン神経特異的にμ-オピオイド受容体を発現する遺伝子改変マウスを作製した。本遺伝子改変マウスにおいてモルヒネの有意な鎮痛作用は認められなかった。一方、tail-suspension法を用いた解析において、μ-オピオイド受容体ノックアウトマウスで観察される行動量の増加が、μ-オピオイド受容体をノルアドレナリン・アドレナリン神経特異的に発現させることにより野性型と同様のレベルまで減少していた。Tail-suspension法における行動量はストレス応答と関連していることが知られていることから、ノルアドレナリン・アドレナリン神経系に発現しているμ-オピオイド受容体はストレス応答の調節に関与していることが示唆された。

The study of structure-activity correlation between carfentanil and its parent compounds, the design, synthesis, transformation and receptor development of cell lines, and the evaluation of receptor binding characteristics in cell lines with high selectivity of carfentanil and its parent compounds are described in detail. The cell lines of the receptor development are used to detect the activity of the receptor. This year, the biological effects of K-8 were investigated in the most selective compounds. Tail-pin method: The effect of the chemical and mechanical stimulation on the skin is discussed. These chemicals are harmful to the environment and stimulate the growth of pain. The function analysis of the receptor is carried out in detail, and the receptor is controlled in detail. The effect of this drug on intentional analgesia is recognized. One way, tail-suspension method is used to analyze the increase in the amount of action observed in the medium, μ- The Tail-suspension method is used to determine the amount of action required to adjust the response of the receiver.

项目成果

Ide, S.et al.: "Buprenorphine antinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in μ-opioid receptor knockout mice"Neuropsychopharmacology. (in press). (2004)

Ide, S. 等人：“在μ-阿片受体基因敲除小鼠中，丁丙诺啡的镇痛作用被废除，但纳洛酮敏感的奖赏得以保留”《神经精神药理学》（2004 年出版）。