Functional changes in the brain specific to treatment-resistant depression

既存の抗うつ薬が奏功しない治療抵抗性うつ病の対策が希求されている。しかしながら、臨床病態を反映した有用なモデル動物が確立されておらず、うつ病の難治化やその治療メカニズムの解析は難航している。そこで本研究では、既存の抗うつ薬の“長期投与”が奏功せず、近年米国で治療抵抗性うつ病治療薬として承認されたケタミンの“単回投与”で抑うつ様症状が改善するという“臨床により近いモデル動物”を新規に作成し、治療抵抗性うつ病の発症と治療に関与する脳内の器質的・機能的変化を明らかにすることを目的とする。これまでに、アルコール長期曝露と慢性ストレスの組み合わせを、様々な期間・強度・タイミングを変更し負荷することにより、最適なモデルマウス作成条件を見出した。本モデルマウスでは、新奇環境摂食抑制試験において、抑うつの指標とされる新奇環境下での摂食開始時間遅延が見られ、既存の抗うつ薬フルオキセチン（SSRI）の5日間連続投与では改善が見られないが、ケタミン単回処置により改善することを明らかにした。また、スクロース嗜好性試験におけるアンヘドニアを指標とした検討においても、同様の傾向を確認した。さらに、内側前頭前野（mPFC）に焦点を絞った遺伝子発現解析の結果から、通常のうつ状態では変動が見られないが、治療抵抗性うつ病様状態の時のみにmRNA発現変動が見られ、ケタミン投与により行動変容が寛解した際には変動が見られなくなる特定の生体分子を見出した。

既存の抗うつ薬が奏功しない治療抵抗性うつ病の対策が希求されている。しかしながら、臨床病態を反映した有用なモデル動物が確立されておらず、うつ病の難治化やその治療メカニズムの解析は難航している。そこで本研究では、既存の抗うつ薬の“長期投与”が奏功せず、近年米国で治療抵抗性うつ病治療薬として承認されたケタミンの“単回投与”で抑うつ様症状が改善するという“臨床により近いモデル動物”を新規に作成し、治療抵抗性うつ病の発症と治療に関与する脳内の器質的・機能的変化を明らかにすることを目的とする。これまでに、アルコール長期曝露と慢性ストレスの組み合わせを、様々な期間・強度・タイミングを変更し負荷することにより、最適なモデルマウス作成条件を見出した。本モデルマウスでは、新奇環境摂食抑制試験において、抑うつの指標とされる新奇環境下での摂食開始時間遅延が見られ、既存の抗うつ薬フルオキセチン（SSRI）の5日間連続投与では改善が見られないが、ケタミン単回処置により改善することを明らかにした。また、スクロース嗜好性試験におけるアンヘドニアを指標とした検討においても、同様の傾向を確認した。さらに、内側前頭前野（mPFC）に焦点を絞った遺伝子発現解析の結果から、通常のうつ状態では変動が見られないが、治療抵抗性うつ病様状態の時のみにmRNA発現変動が見られ、ケタミン投与により行動変容が寛解した際には変動が見られなくなる特定の生体分子を見出した。