Polymorphism of cardiac K^+ channel gene and hyperactivity of drugs

心脏K^通道基因多态性与药物亢进

基本信息

  • 批准号:
    12670656
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2000
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2000 至 2001
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Acquired long QT syndrome is most caused by block of cardiac HERG K^+ channels by commonly used medications. It is unclear why so many structurally diverse compounds block HERG channels, but this undesirable side effect now is recognized as a major hurdle in the development of new and safe drugs. To determine the structural basis for high-affinity drug block of HERG channels, determined the important residues for drug binding of class III antiarrhythmic agents ; vesnarinone (cardiotonic agent), E-403 1 and dofetilide(a methanesulfonanilide antiarrhythmic drug), MS55 1 (a non-methanesulfonanilide antiarrhythmic drug) and bepridil (multi-channel blocker). We mutated to alanine individual residues of S6 (L646-Y667) and the few residues of the pore helix (L622-V625) predicted to line the channel cavity and inner pore regions based on homology with the solved crystal structure of the KcsA channel (Doyle et al., 1998). Vesnarinone bound to six specific residues within the channel cavity. This result was published in Molecular Pharmacology (Kamiya et al., 2001). In addition, acute application of amiodarone, an antiarrhythmic agent, was found to inhibit HERG current, whereas long-term treatment of amiodarone decreased Iks (Kamiya et al. Circulation 001). Dofetilide caused less block in six channels with Ala missense mutations located in the pore helix (T623A, S624A and V625A) and the S6 domain (G648A, F656A and V659A). These six residues are identical to those reported on MK-499. In addition to these mutants, MS-551 caused less block on 1655A. Bepridil did not block any of S6 mutants except F656A. These results suggest that 1) methanesulfonanilide drugs have common and identical binding sites, 2) class III drugs binds to different residues of HERG channels, hereby producing different pharmacological effects.
获得性长 QT 综合征主要是由常用药物阻断心脏 HERG K^+ 通道引起的。目前还不清楚为什么这么多结构不同的化合物会阻断 HERG 通道,但这种不良副作用现在被认为是开发新的安全药物的主要障碍。确定高亲和力药物阻断HERG通道的结构基础,确定III类抗心律失常药物药物结合的重要残基;维纳里酮(强心剂)、E-403 1 和多非利特(甲磺酰苯胺类抗心律失常药)、MS55 1(非甲磺酰苯胺类抗心律失常药)和苄普地尔(多通道阻滞剂)。我们突变为 S6 (L646-Y667) 的丙氨酸单个残基和孔螺旋 (L622-V625) 的少数残基,根据与已解决的 KcsA 通道晶体结构的同源性,预测它们排列在通道腔和内孔区域中 (Doyle 等人,1998)。 Vesnarinone 与通道腔内的六个特定残基结合。该结果发表在《分子药理学》(Kamiya et al., 2001)上。此外,发现急性应用胺碘酮(一种抗心律失常药)会抑制 HERG 电流,而长期治疗胺碘酮会降低 Iks(Kamiya 等人,Circulation 001)。多非利特对位于孔螺旋(T623A、S624A 和 V625A)和 S6 结构域(G648A、F656A 和 V659A)的 Ala 错义突变的 6 个通道造成较少的阻断。这六个残基与 MK-499 上报道的相同。除了这些突变体之外,MS-551 对 1655A 造成的阻断也较少。 Bepridil 不阻断除 F656A 之外的任何 S6 突变体。这些结果表明:1)甲磺酰苯胺类药物具有共同且相同的结合位点,2)III类药物与HERG通道的不同残基结合,从而产生不同的药理作用。

项目成果

期刊论文数量(19)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
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专利数量(0)
Kamiya K et al.: "Short and long-term effects of amiodarone on the two components of cardiac delayed rectifier K^+ currents"Circulation. 103. 1317-1324 (2001)
Kamiya K 等人:“胺碘酮对心脏延迟整流 K^ 电流的两个组成部分的短期和长期影响”循环。
  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kamiya K,Nishiyama A,Yasui K,Hojo M,Sanguinetti MC,Kodama I.: "Acute and chronic effects of amiodarone on the two components of cardiac delayed rectifier K^+ currents."Circulation.. (in press).
Kamiya K、Nishiyama A、Yasui K、Hojo M、Sanguinetti MC、Kodama I.:“胺碘酮对心脏延迟整流 K^ 电流的两个组成部分的急性和慢性影响。”循环..(印刷中)。
  • DOI:
  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
神谷香一郎: "「不整脈の治療の最前線」循環器病への挑戦シリーズXIX"ライフメデイコム. 83 (2001)
Koichiro Kamiya:“心血管疾病‘心律失常治疗前线’挑战系列 XIX”Life Medicom 83 (2001)。
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kamiya K et al.,: "Short and long-term effects of amiodarone on the two components of cardiac delayed rectifier K^+ currents"Circulation. 103. 1317-1324 (2001)
Kamiya K 等人:“胺碘酮对心脏延迟整流 K^ 电流的两个组成部分的短期和长期影响”循环。
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  • 作者:
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神谷香一郎: "「不整脈と遺伝子異常」特集「循環器病最近の進歩」"現代医学. 48. 151-157 (2000)
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