膀胱癌におけるTCF-4を介した細胞増殖伝達機構に関する検討

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【目的】膀胱癌における細胞間増殖シグナルの伝達機構に関しては完全には解明されていないのが現状で、ことにβ-cateninとともにWntシグナルを形成するTcf-4を分子生物学的に検討した報告はない。今回、β-cateninとTcf-4の異常がその標的遺伝子とされるcyclin D1の発現に及ぼす影響を検討した。【対象および方法】TUR-Btおよび膀胱全摘を施行した膀胱癌34例を対象とし、癌部と非癌部の膀胱組織からgenomic DNAおよびtotal RNAを抽出した。Genomic DNAをtemplateとして、β-cateninはexon 3を、Tcf-4はexon 9のA(9)repeatを含む領域を各々PCRにて増幅し、PCR-SSCP法にて異常を認めた場合にはdyeterminator法にて塩基配列を決定した。Total RNAよりoligo-dT primerを用いてcDNAを作成し、Tcf-4のexon 9を含む領域のsplicingの異常を検討し、cyclin D1は半定量的RT-PCR法によりmRNAの発現を解析した。【結果】β-cateninの異常は癌組織2例に認められ(TCT(S):TTT(F)およびTCT(S):TGT(C))、ともにcyclin D1の過発現(2.1AUおよび2.3AU)を認めた。Tcf-4のsplicing variantは癌組織25例に認められ、Tcf-4の異常は癌組織14例で認められた(CCC(P):ACC(T))。この14例中6例のcyclin D1 mRNAの発現(1.6±0.6AU)は、非癌部(0.4±0.5AU)に比較し有意に増加していた。【結論】膀胱癌ではβ-cateninおよびTcf-4の異常がcyclin D1の発現に関与している可能性が示唆された。