Role of NBS1 in Repair of DNA damage Induced by Ionizing Radiation

NBS1 在修复电离辐射引起的 DNA 损伤中的作用

基本信息

项目摘要

NBS1 (p95) is the protein responsible for Nijmegen breakage syndrome (NBS), a variant of ataxia-telangiectasia. Disruption of NBS1 in NBS patients leads to hyper-sensitivity to ionizing radiation, chromosomal instability, and a predisposition to cancer. NBS1 is a homologue of yeast (Saccharomyces celevisiae) Xrs2 protein which is known to interact with Mre11/Rad50 to form a complex with a nuclease and DNA annealing activity. In yeast, the complex activity is essential for initiation of homologous DNA recombination (HR) at meiosis whereas it is also involved in recombination of DNA double-strand breaks (DSB) in mitotic cells.To investigate the function of Nbs1 on DNA repair in higher vertebrate cells, we constructed a Nbs1-knockout cell line using chicken B-lymphocyte DT40. Although DT40 has three Nbs1 alleles, those alleles were successfully targeted. The Nbs1-/-/- cells were viable although they showed. The Nbs1-/-/- cells showed apparent increase of chromatid breaks and gaps after irradiation, hyper-sensitivity to radiation, and radiation-resistant DNA synthesis which is known as a deficiency of S-phase checkpoint. These phenotypes were similar to those of NBS patient cells, suggesting that NBS1 is essential for DNA repair or cell cycle checkpoints responding to DNA damage induced by ionizing radiation.
NBS1 (p95) 是导致奈梅亨断裂综合征 (NBS) 的蛋白质,NBS 是共济失调毛细血管扩张症的一种变体。 NBS 患者中 NBS1 的破坏会导致对电离辐射过敏、染色体不稳定和易患癌症。 NBS1 是酵母(Saccharomyces celevisiae)Xrs2 蛋白的同源物,已知该蛋白与 Mre11/Rad50 相互作用形成具有核酸酶和 DNA 退火活性的复合物。在酵母中,复合物活性对于减数分裂时同源 DNA 重组 (HR) 的启动至关重要,同时它还参与有丝分裂细胞中 DNA 双链断裂 (DSB) 的重组。为了研究 Nbs1 在高等脊椎动物细胞中 DNA 修复的功能,我们使用鸡 B 淋巴细胞 DT40 构建了 Nbs1 敲除细胞系。尽管 DT40 具有三个 Nbs1 等位基因,但这些等位基因已被成功靶向。尽管 Nbs1-/-/- 细胞表现出活力,但它们仍具有活力。 Nbs1-/-/-细胞在辐射后表现出染色单体断裂和间隙明显增加、对辐射过敏以及抗辐射DNA合成,这被称为S期检查点缺陷。这些表型与 NBS 患者细胞的表型相似,表明 NBS1 对于 DNA 修复或响应电离辐射引起的 DNA 损伤的细胞周期检查点至关重要。

项目成果

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Tauchi H.: "Altered splicing of the ATDC message in AT group D cells results in the absence of a functional protein"Mutagenesis. 15. 105-108 (2000)
Tauchi H.:“AT D 组细胞中 ATDC 信息剪接的改变导致功能蛋白的缺失”诱变。
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Hama, S.: "Absence of mutation in the NBS1 gene in B-cell malignant lymphoma patients"Anticancer Research. 20. 1897-1900 (2000)
Hama, S.:“B 细胞恶性淋巴瘤患者中 NBS1 基因不存在突变”抗癌研究。
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Hama, S., Matsuura, S., Tauchi, H., Sawada, J., Kato, C., Yamasaki, F., Yoshioka, H., Sugiyama, K., Arita, K., Kurisu, K., Kamada, N., Heike, Y., Komatsu, K.: "Absence of mutation in the NBS1 gene in B-cell malignant lymphoma patients"Anticancer Ressearch
Hama, S.、Matsuura, S.、Tauchi, H.、Sawada, J.、Kato, C.、Yamasaki, F.、Yoshioka, H.、Sugiyama, K.、Arita, K.、Kurisu, K.、
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Tauchi,H: "Mutation spectrum of MSH3-deficient HHUA/chr.2 cells reflects in vivo activity of the MSH3 gene product in mismatch repair"Mutation Research. 447. 155-164 (2000)
Tauchi,H:“MSH3 缺陷型 HHUA/chr.2 细胞的突变谱反映了错配修复中 MSH3 基因产物的体内活性”突变研究。
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Buscemi G.: "Chk2 activation dependence on Nbs1 after DNA damage"Molecular and Cellular Biology. 21(15). 5124-5222 (2001)
Buscemi G.:“DNA 损伤后 Chk2 激活依赖于 Nbs1”分子和细胞生物学。
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