Genome informaticsに基づいた新しい糖尿病の分類体系の確立

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糖尿病の病態はインスリン抵抗性とインスリン分泌不全に大別される。我々はadiponectinやaquaporinがインスリン抵抗性に、hepatocyte nuclear factorがインスリン分泌に関与していることを明らかにしてきた。本研究はインスリン抵抗性、分泌不全の形成に重要な遺伝子群の解析を行うことにより多因子疾患としての糖尿病の新しい分類体系を確立を試みようとするものである。本年度の検討により、adiponectinの血中濃度は2型糖尿病では血中濃度が低下しており、本分子の血中濃度低下はクランプ法によるインスリン抵抗性と密接に関連することが判明した。また、糖尿病動物ではadiponectin遺伝子発現が低下しており、PPARγ活性化により発現が誘導されること、さらにこの調節はプロモーターレベルでおこることを明らかにした。また、オーファン核内受容体であるSHPがPPARγのアクチベーターとして作用することも明らかにした。一方、aquaporin adipose (AQPap)は脂肪細胞に高発現するグリセロールチャネル分子で脂肪細胞からのグリセロール放出を促す。その発現はインスリンで抑制されるが、インスリン抵抗性状態では調節が障害され糖新生基質であるグリセロール放出が亢進している。本遺伝子の発現調節領域内にインスリンによる負の調節領域を決定した。また、インスリン分泌に関連するHNF-1αの標的遺伝子としてglucose transporter type2 (GLUT2)、HNF-4αの新規コアクチベーターとしてthyroid receptor interacting protein 3 (TRIP3)をそれぞれ同定した。TRIP3の遺伝子多型性について検討したところ、イントロン内に2種類の多型性を同定した。