糖尿病のインクレチン応答性インスリン分泌不全の分子機構解明とその治療戦略の確立

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摂食により腸内分泌細胞から分泌されるインクレチンはグルコース濃度（血糖）依存性にインスリン分泌を増強する。この作用を利用して開発されたインクレチン関連薬は現在糖尿病治療薬として広く使用されているが、一部の糖尿病や肥満症で応答不全（ノンリスポンダー）が認められており、その機序は不明である。本研究では、1) 糖尿病におけるインクレチン応答性インスリン分泌不全の機序を解明し、2) それを標的とした治療戦略を確立することを目的とする。2019年度は各項目においてそれぞれ以下の研究を行った。1) インクレチン応答性の低下を示す肥満糖尿病モデルZFDMラットから単離した膵島のトランスクリプトームおよびメタボローム解析を行った。特に肥大した膵島においてβ細胞の脱分化や解糖系の亢進、ミトコンドリア機能の低下など、腫瘍細胞様の代謝変化が認められ、インクレチン応答不全を含む病態形成に寄与していることが示唆された。また昨年度に引き続き、ZFDMラットの膵島で認められるO-Nアセチルグルコサミン（O-GlcNAc）化の亢進とそのインクレチン応答不全における関与を明らかにするために、O-GlcNAc修飾を変化させた膵β細胞株を用いてプロテオーム解析を行った。膵β細胞特異的KATPチャネル欠損マウスの解析から、高血糖などで持続的に脱分極したβ細胞では細胞内シグナル伝達が変化することでGLP-1とGIPに対する応答性に差異が生じることが明らかになった。2) 糖尿病治療薬であるスルホニル尿素薬とcAMPおよび、cAMPに関連するチャネルのリガンドをクエリとしたインシリコ類似化合物検索およびインスリン分泌アッセイによるスクリーニングにて得られた候補化合物について、前年度に引き続き構造活性相関解析を行い、さらに細胞内標的探索を目的とするケミカルプロテオミクスのためのタグ付加部位の検討を行った。