炎症性腸疾患の病態解明および治療薬開発に向けての機能ゲノム解析

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(目的)近年急速に進歩した機能ゲノム解析の方法を用いてヒト炎症性腸疾患の原因遺伝子を探索し、また異常をきたしている代謝経路を解明することにより創薬の標的となる分子を同定することを目的とする。具体的には、1)最近炎症性腸疾患に対する有効性が示唆されているPPARγリガンドの作用機序を解明するために実験マウス腸炎モデルにおいて網羅的遺伝子発現解析を行う。2)ヒト炎症性腸疾患の病変組織、特にクローン病の初期病変における遺伝子の発現プロファイリングをDNAチップ技術を用いて解析する。(方法)実験マウス腸炎モデルにおいて網羅的遺伝子発現解析、リストアップした遺伝子のValidation。候補遺伝子の遺伝子導入による補充療法やアンチセンスオリゴの導入による発現抑制療法を試み、候補遺伝子が新規治療薬の標的になりえるかの実証実験の検討。(結果)実験マウス腸炎モデルにおいて網羅的遺伝子発現解析から得られた遺伝子のValidation;マウス腸炎モデルにおいてPPARγリガンドの標的となる候補遺伝子は、(1)IFN-γなどのサイトカイン、ケモカイン、HLA classII抗原などの免疫関連遺伝子、(2)Grol oncogeneなどの癌遺伝子関係、(3)Aquaporinnなどの水電解質代謝にかかわる遺伝子関連、(4)Urinary proteinなどのフェロモン関連遺伝子であった。Validationは50個の候補遺伝子をReal-time PCRで定量し、約70%に優位な変化を認めValidationの結果、驚いたことに腸炎の進展に伴いPPARγ自体が著明に低下していることを見出した。そこで、PPARγ遺伝子を挿入したアデノベクターを作成し、腸炎モデルマウスに導入したところ劇的な治療効果が得られた。