多因子疾患病態機能解明のための実験動物モデル群を利用した遺伝学的アプローチ

使用实验动物模型的遗传学方法阐明多因素疾病的病理生理学和功能

• 批准号: 13204091
• 负责人: 永瀬 浩喜
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204091/
• 关键词: 高頻度低浸透性遺伝因子; がん感受性遺伝子; ハプロタイプスタディ; 遺伝学的遺伝子相関; 線形非線形回帰解析; 化学発癌; マウス皮膚がんモデル; ケースコントロールスタディ

本研究は、生活習慣病などの複雑な遺伝因子を解析するため実験動物発がんモデルを利用し統計学的、遺伝学的、生物学的、分子遺伝学的アプローチを用い高頻度低浸透性の遺伝因子同定法の確立を目指して行われた。当初期待していたシュミレーション法による解析や多段階非線形回帰解析法による遺伝子座間の相互作用解析は一定の成果が得られたが、特にこの研究期間に検討してきたマウスでのハプロタイプスタディとヒトがん解析の同時進行による相補的取り組みは非常に効果的であることが確認された。つまりがん耐性雑種マウスより作成した耐性の近交系マウスとがん感受性マウスとの交配により、マウスでの問題点であった転座の頻度が克服され人での複雑性もより簡略化できた。この系の利用により、がん感受性遺伝子座をかなり狭い範囲に狭めることに複数の遺伝子座でコンジェニックマウス等を作成することなく成功した。マウスでの狭小化した領域とヒトでのがん関連領域の比較により領域内候補遺伝子の選択が容易となった。この中で実際にマウス感受性遺伝子の一つの同定に成功し、さらにその遺伝子内の一塩基多系が二つの異なるヒト集団を利用したケースコントローススタディでがん患者集団と非がん集団に相関したことは、これまで困難とされてきた高頻度低浸透性の遺伝因子であるヒトがん感受性をマウス発がんモデルを利用することにより同定しうるという可能性を示唆したと考える。このことは他の生活習慣病原因遺伝子の同定にも実験動物から同様のアプローチにより原因遺伝子を同定する可能性をも示唆し非常に重要と考えられた。

This study aims to analyze the complex genetic factors of living habits and diseases, and to establish the identification method of genetic factors with high frequency and low permeability by using statistical, genetic, biological and molecular genetic methods. The analysis of the interaction between the loci using the Shita-Shimilirasien method and the multi-stage non-linear echo analysis method that were originally expected have yielded certain results. In particular, during this research period, we have examined the simultaneous analysis of the two complementary sets of parameters and confirmed that they are very effective. The frequency of the problem points in the breeding of resistant inbred lines is reduced to overcome the complexity of the inbred lines. This system is successfully constructed by using the sensitive gene loci. It is easy to select candidates in a narrow domain by comparing them with related domains. In this case, the sensitivity of the gene is determined by the success of the gene, and the sensitivity of the gene is determined by the diversity of the gene. This is the case with high frequency, low permeability, and low permeability. This is a very important study on the possibility of identifying the causes of disease in animals.

项目成果

C. Yoshida-Noro, A. Yoshiki, M. Kusakabe, Matsuyama, T., Nagase, H.: "Mouse Mutagenesis by Heavy Ion Beam for the profiling of Morphogenetic Genes"RIKEN Accel. Prog. Rep.. 34. 174 (2001)

C. Yoshida-Noro、A. Yoshiki、M. Kusakabe、Matsuyama, T.、Nagase, H.：“通过重离子束进行小鼠诱变以分析形态发生基因”RIKEN Accel。

A. Yoshiki, A. Kogiso, N. Hiraiwa., Ike, F., Nagase, H., Yoshida-Noro, C., Fukunishi, N., Kusakabe, M.: "Dose dependent effects of heavy ion beams irradiationon on the testes in mice"RIKEN Accel. Prog. Rep.. 34. 173 (2001)

A. Yoshiki，A. Kogiso，N. Hiraiwa.，Ike，F.，Nagase，H.，Yoshida-Noro，C.，Fukunishi，N.，Kusakabe，M.：“重离子束照射的剂量依赖性效应

Nagase, H., Mao, J-H. de Koning, J. P. et al.: "Epistatic interactions between skin tumor modifier loci in interspecific (spretus/musculus) backcross mice"Cancer Research. 61・4. 1305-8 (2001)

Nagase, H., Mao, J-H. de Koning, J. P. 等：“种间（spretus/musculus）回交小鼠中皮肤肿瘤修饰基因座之间的上位相互作用”癌症研究 1305-8（2001）。

永瀬浩喜: "動物疾患モデルのゲノム解析"Medico. 32・6. 35-9 (2001)

Hiroki Nagase：“动物疾病模型的基因组分析”Medico 32・6（2001）。

Bergo, M.O., Ambroziak, P., Gregory, C., George, A., Otto, J.C., Kim, E., Nagase, H., Casey, P.J., Balmain, A., Young, S.G.: "Absence of the CAAX endoprotease Rcel : effects on cell growth and transformation"Mol Cell Biol.. 22・1. 171-81 (2002)

Bergo, M.O.、Ambroziak, P.、Gregory, C.、George, A.、Otto, J.C.、Kim, E.、Nagase, H.、Casey, P.J.、Balmain, A.、Young, S.G.：“缺乏CAAX内切蛋白酶Rcel：对细胞生长和转化的影响“Mol Cell Biol.. 22・1. 171-81 (2002)