Development of anticancer drugs targeting the mutated cancer genome

开发针对突变癌症基因组的抗癌药物

• 批准号: 20H03540
• 负责人: 永瀬 浩喜
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03540/
• 关键词: DNA副溝結合化合物; ゲノム創薬; 分子標的治療; 効果副作用予測; 腫瘍特異性; ミトコンドリア; マイナーグルーブバインダー; ゲノム変異; 分子標的化合物; がん; 創薬開発; 遺伝子変異; エピゲノム

がん特異的な性質を標的とするがんゲノム・エピゲノムの特異的変異標的治療薬の開発に取り組んだ。特にDNA2重らせんの副溝からDNA配列特異的に結合する化合物(MGB:minor groove binder)の自動合成法を独自に開発し、様々な機能性低分子との複合体PDCを合成、その臨床応用に向け研究してきた。本課題では、がんゲノム・エピゲノムのがん特異的な変異を標的にした新たな抗がん治療法の開発に以下の4つの視点から取り組み、研究成果を得ている。 1.ゲノム標的転写制御:複数の遺伝子の制御を目的とした化合物として、PIK3CA、TGFβ遺伝子を標的とした治療薬候補化合物を合成、その結果を論文として発表した。また、ALK、MYC、RA、Wnt標的化合物の開発研究を進めた。 2.エピゲノム制御:ヒストン修飾、DNAメチル化、スーパーエンハンサー、ミトコンドリアゲノムの制御として、転写因子の新規制御系の開発、ヒストン修飾酵素阻害剤送達MGBの機能予測、ミトコンドリアゲノム標的化合物の研究を進め、ミトコンドリア標的化合物について数報の論文を報告した。 3.薬物動態制御:腫瘍集積性、代謝・排泄制御、がん微小環境への影響には、がん周囲微小環境中での細胞間核酸移動に関する研究から新たな治療法の可能性を見出し、論文投稿を行った。さらに皮膚透過性を持つ化合物を合成し、その効果について検討を行った。皮膚透過性を持つ化合物については共同研究者の山本が自身の独立研究として発展させている。4:薬効予測:MGBのゲノム結合部位と遺伝子発現等表現型から機械学習による薬効、副作用の予測研究を行いその結果を総説として2020年のBiomolecules誌に報告した。さらに共同研究者のリンは副作用などの薬剤効果及び遺伝子発現制御に関する同定アルゴリズムを独自に発展させ、研究を進めている。

Youdaoplaceholder0 specific な properties を target とするがんゲノム · エピゲノム <s:1> specific variation target therapeutic drug <s:1> development に take multiple んだ groups んだ. Vice ditch, に DNA2 heavy ら せ ん の か ら DNA match column specific に combining す る compounds (MGB: minor groove binder) の automatic synthesis を に alone open 発 し, others 々 な functional low molecular と の complex PDC を synthesis, そ の clinical 応 to け research in に し て き た. This topic で は, が ん ゲ ノ ム · エ ピ ゲ ノ ム の が ん specific な - different を mark に し た new た な resistance が ん therapy の open 発 に の below 4 つ の viewpoints か ら take み り group, research を て い る. 1. ゲ ノ ム target planning write suppression: plural の heritage 伝 son の suppression を purpose と し た compound と し て, PIK3CA, TGF beta but 伝 を mark と し た を 薬 alternate treatment compounds synthesis, そ の results を paper と し て 発 table し た. Research on the development of compounds labeled また, ALK, MYC, RA, and Wnt を into めた. 2. エ ピ ゲ ノ ム suppression: ヒ ス ト ン modification, DNA メ チ ル, ス ー パ ー エ ン ハ ン サ ー, ミ ト コ ン ド リ ア ゲ ノ ム の suppression と し て, planning to write new regulation factor の is の 発, ヒ ス ト ン modification enzyme inhibitor against tonic served MGB の function to measure, ミ ト コ ン ド リ ア ゲ ノ の ム target compound を め, ミ ト コ ン ド リ ア targets The number of compound に, に, て and て is reported in the paper を. 3. 薬 content dynamic suppression: swollen sores multiplicative, metabolism, excretion suppression and が ん tiny environment へ の influence に は, が ん weeks 囲 tiny environment で の cell nucleic acid mobile に masato す る research か ら new た な therapy の を likely see し, paper submitted を line っ た. The さらに skin permeability を supports the を compound を to synthesize <s:1> and そ has a <s:1> effect on を, て検, て検 て検 て検 and を. Skin permeable を holding を compounds に に て て て co-researcher <s:1> yamamoto が independently research と て て て development させて る る る 4: 薬 unseen to measure: MGB の ゲ ノ ム combining site と posthumous son 伝 発 now phenotypes such as か ら rote learning に よ る 薬 の unseen, side effects to the measuring line study を い そ の results を 総 said と し て in 2020 の Biomolecules tzu に report し た. さ ら に together researchers の リ ン は side-effects な ど の 薬 tonic unseen fruit and traces of び 伝 son 発 now suppression に masato す る with fixed ア ル ゴ リ ズ ム を に alone 発 exhibition さ を せ, research into め て い る.

项目成果

二重膜構造細胞内小器官ＤＮＡ標的薬

双膜结构细胞内细胞器DNA靶向药物

• 发表时间: 2020

がん遺伝創薬研究室

癌症遗传学和药物发现实验室

変異mtDNA標的PIP-TPPとBcl-xL阻害剤の併用による非小細胞肺癌A549腫瘍のSenotherapy

突变mtDNA靶点PIP-TPP与Bcl-xL抑制剂联合治疗非小细胞肺癌A549肿瘤

• 发表时间: 2021
• 作者: 山本清義;辻航平;越川信子;木田裕貴;渡辺隆義;リン ジェイソン;竹永啓三;永瀬浩喜
• 通讯作者: 永瀬浩喜

神経芽腫の増幅MYCN遺伝子特異型DNA障害とPARP疎外の併用効果

放大的 MYCN 基因特异性 DNA 紊乱和 PARP 异化对神经母细胞瘤的联合影响

• 发表时间: 2020
• 作者: Fukuda Aina;Nakashima Souichi;Oda Yoshimi;Nishimura Kaneyasu;Kawashima Hidekazu;Kimura Hiroyuki;Ohgita Takashi;Kawashita Eri;Ishihara Keiichi;Hanaki Aoi;Okazaki Mizuki;Matsuda Erika;Tanaka Yui;Nakamura Seikou;Matsumoto Takahiro;Akiba Satoshi;Saito Hiroyuk;AtsushiTakatori,HiroyukiYoda,TakayoshiWatanabe,YoshinaoShinozaki,HirokiNagas
• 通讯作者: AtsushiTakatori,HiroyukiYoda,TakayoshiWatanabe,YoshinaoShinozaki,HirokiNagas

ミトコンドリアDNA中のSNPを標的にしたPIP-TPPによる子宮頸がん細胞特異的アポトーシスの誘導

PIP-TPP靶向线粒体DNA中的SNP诱导宫颈癌细胞特异性凋亡

• 发表时间: 2020
• 作者: ヤオ ジーハン;竹永 啓三;越川 信子;木田 裕貴;永瀬 浩喜
• 通讯作者: 永瀬 浩喜