精神疾患とセロトニン受容体遺伝子多型の分子病態解明

阐明精神疾病的分子发病机制和血清素受体基因多态性

• 批准号: 13204084
• 负责人: 岩田 仲生
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204084/
• 关键词: 精神疾患; セロトニン受容体; 薬理遺伝学; SNPs

1.薬理遺伝学研究目的の精神疾患患者サンプルの収集と整備:非定型抗精神病薬(精神分裂病約100名)及びSSRI(大うつ病性障害約150名)での薬剤反応性、副作用を検討した検体を収集した。同意が得られた患者からはBリンパ球を株化保存している。薬剤反応性は、非定型抗精神病薬リスペリドンの治療反応性評価はPANSSを、またSSRIフルボキサミンに関してはHAM-Dを用いて計量化した。2.5-HT受容体遺伝子多型検索同定:サブタイプ2B、4、5A遺伝子のアミノ酸翻訳領域の新規変異検索・同定を行った。アミノ酸置換を起こすcSNPs5個を含む計21個のSNPsを同定し、日本人集団での頻度、連鎖不平衡について検討した。3.遺伝子遺伝子多型と精神疾患及び薬剤反応性との関連性検討分裂病患者は変異型であるSer型5-HT_<5A>を正常対照者と比べ有意に多く持っていることを見いだした。リスペリドンの反応性について、HTR2A、DRD2、COMT各遺伝子でのSNPsマーカーと関連性を検討したが、優位な関連の見いだせた遺伝子はなかった。4.5-HT_<5A>P15S多型の細胞レベルでの分子病態の検討:(1)C6グリオーマ細胞にPro型・Ser型の5-HT_<5A>を発現、受容体の発現量および種々の抗精神病薬への親和性を結合実験を行い検討した。transient発現での^<125>I-LSD結合実験を行い、LSD親和性の違いは認められなかったが、Ser型の受容体発現量はPro型の半分以下であった。安定発現も行い同様の結果を得た。(2)forskolinで細胞を活性化した場合の5-HT_<5A>受容体数増加や5-HTに対する親和性変化について比較した。Pro型はフォルスコリンによる分化が抑制されたがSer型では分化が誘導された。ミクロフィジオメーターでのフオルスコリン感受性ではPro型・Ser型で差が認められた。(3)C6グリオーマ細胞にstable transfectionした5-HT_<5A>受容体の活性をミクロフィジオメータ(細胞外pH測定用機器)を用いて測定する方法を確立し、Pro型・Ser型の5-HT_<5A>の機能を比較した。5HT_<5A>への5-HT刺激反応は内因性β受容体と比べ非常に弱く高濃度(100μM)の5-HTが必要だった。結合実験でも5-HT親和性は他の5-HT受容体サブタイプに比較して低く、他の内因性伝達物質がある可能性が考えられた。

1. Collection and preparation of medicines for patients with mental disorders for the purpose of genetic research: non-typed antipsychotic medicines (schizophrenia, about 10 0 people) and SSRI (approximately 150 people with major sexual disorders), the reaction and side effects of the disease are not the same. Agree with the patient's condition and save it. PANSSを, またSSRI フルボキサミンに关してはHAM-D をいてquantified した. 2.5-HT受容体遺伝子多型検索同定:サブタイプ2B、4、5A遺伝子のアミノ酸翻訳領域の新規変異検索・同定を行った。 There are 5 cSNPs of アミノacid substitution, including 21 SNPs in total, the same frequency, the frequency of Japanese set, and the linkage disequilibrium. 3. The relationship between polymorphism and mental illness and reactivity and schizophrenia patients Ser-type 5-HT_<5A> is a normal patient who is willing to take care of the patient.リスペリドンのreflexive について, HTR2A, DRD2, COMT each legacy でのS NPsマーカーとrelatednessを検问したが, superior positionなrelatedの见いだせた缝子はなかった. 4.5-HT_<5A>P15S polytype cell type Pro type・S Type er type 5-HT_<5A> is present, the receptor is present, the amount of the receptor is およびkind 々のantipsychotic 薬へのaffinity をcombination 実験を行い検 Discussion した. Transient 発appears での^<125>I-LSD combines 実験を行い, LSD affinity のviolation いは cognizes められなかったが, Ser-type acceptor 発行はPro-type であった. Stability and stability are the same as the results. (2) When forskolin activates cells, the number of receptors for 5-HT_<5A> is increased, and the affinity of 5-HT is increased, and the affinity of 5-HT is compared. The Pro type can inhibit differentiation and the Ser type can induce differentiation.ミクロフィジオメーターでのフオルスコリンsensitivity ではPro type・Ser type でdifferent められた. (3)C6 グリオーマcells are stable transfection 5-HT_<5A> receptor activity をミクロフィジオメータ (extracellular pH measurement Customized machine), the measurement method has been established, and the performance of Pro type and Ser type 5-HT_<5A> has been compared. 5HT_<5A> 5-HT stimulates the reaction of endogenous beta receptors, which is very weak and high concentration (100μM) of 5-HT is necessary. The binding affinity of 5-HT to other 5-HT receptors is relatively low, and the possibility of other endogenous substances to be reached is also tested.

项目成果

Iwata N, Vallejo RL, Virkkunen M, Long JC, Suzuki T, Ozaki N, et al.: "Evidence for linkage of genetic variants at the serotonin 2B receptor gene (HTR2B) with finnish alcoholism"Biological Psychiatry. 49S. 164S (2001)

Iwata N、Vallejo RL、Vikkunen M、Long JC、Suzuki T、Ozaki N 等人：“血清素 2B 受体基因 (HTR2B) 的遗传变异与芬兰酗酒之间的联系的证据”生物精神病学。

Imamura K, Sawada M, Ozaki N, Naito H, Iwata N, et al.: "Activation mechanism of brain microglia in patients with diffuse neurofibrillary tangles with calcification : a comparison with Alzheimer disease"Alzheimer Dis Assoc Disord. 15(1). 45-50 (2001)

Imamura K、Sawada M、Ozaki N、Naito H、Iwata N 等人：“伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结患者脑小胶质细胞的激活机制：与阿尔茨海默病的比较”Alzheimer Dis Assoc Disord。

Iwata N, N.Ozaki, T.Inada, Goldman D: "Association of a 5-HT5A receptor polymorphism, Prol5Ser, to schizophrenia"Molecular Psychiatry. 6(2). 217-219 (2001)

Iwata N、N.Ozaki、T.Inada、Goldman D：“5-HT5A 受体多态性 Prol5Ser 与精神分裂症的关联”分子精神病学。