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Development of a new polygenic risk-based method for cloning molecules related to schizophrenia pathophysiology

开发一种新的基于多基因风险的方法来克隆与精神分裂症病理生理学相关的分子

基本信息

批准号：
22H03003
负责人：
岩田仲生
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

統合失調症は我が国の重要健康課題であるが、本病態に深く関与する遺伝要因の詳細や診断や治療に結びつく生物学的証左は未だに不明である。全ゲノム関連解析等のBig Dataが集積するにつれ関連遺伝子数は数百を超え指数関数的に増加することが判明し、統合失調症の遺伝要因構築は幾つかの主要な分子・システムではなく、多数の遺伝リスク（Polygenic Risk）と環境要因の相互作用として理解する認識論が主流となってきている。しかしPolygenic Riskは総体としての遺伝統計学的リスク値を算出するが、真の病態や治療法の起点となる分子システムを直接創出することはできない。そこで統合失調症と分子との因果関係が唯一証明されている抗精神病薬の作用点、すなわちドパミンD2受容体とそのシグナル伝達機構に着目し、莫大なゲノム情報からリスクを「濃縮」しリン酸化プロテオームの手法を駆使して、真の統合失調症関連分子を網羅的にクローングすることで、統合失調症病態解明の突破口を創出することを目的とする。本研究では、(1) 既存ゲノムデータサンプルのDeep Phenotypingを行いPolygenic Risk Score毎の遺伝要因構築を基盤とした臨床情報と関連遺伝子データ解析プラットフォームを整備、(2) D2受容体アンタゴニスト存在下におけるリン酸化プロテオミクス解析による細胞内リン酸化タンパク質の網羅的同定、(3)１、２を連結することで、統合失調症の幻覚・妄想の分子機構のモデル構築を行い検証する。本年度は、既存統合失調症GWASデータの解析を行い、日本人統合失調症PRSの分布を作成した。分位解析の中から、PRSがトップ1%の統合失調症症例を選出した。アクセス可能な症例に対してdeep phenotypingを実施中である。

Schizophrenia is an important health issue in our country. The underlying pathology is deeply related to the causes of schizophrenia. Detailed diagnosis, treatment, and biological evidence are unknown. The number of association genes increases from hundreds to hundreds, and the number of association genes increases from hundreds to hundreds. The main molecular factors of schizophrenia are identified, and the interaction of environmental factors is understood in the mainstream of knowledge theory. Polygenic Risk is a combination of genetic statistics and molecular theory. The only evidence of a molecular causal relationship between schizophrenia and schizophrenia is the presence of antipsychotic agents at the site of action, at the receptor D2, and at the target site, at the receptor D2, at the target site, at the A breakthrough in schizophrenia pathologies In this study,(1) the preparation of the existing Polygenic Risk Score for each essential factor construction, clinical information and correlation analysis,(2) the identification of intracellular polygenic risk score in the presence of D2 receptor,(3) the linkage between 1 and 2 The molecular structure of schizophrenia and delusion This year, the analysis of existing schizophrenia GWAS data and the distribution of Japanese schizophrenia PRS were established. In the quantile analysis, PRS was selected for 1% of schizophrenia cases. For example, deep phenotyping may occur in a patient's mind.