赤血球型5-アミノレブリン酸合成酵素KOヘテロマウスの晩発性発癌の分子機構解明

阐明红系5-氨基乙酰丙酸合酶KO杂合子小鼠迟发癌发生的分子机制

• 批准号: 13214014
• 负责人: 中島 修
• 金额: $ 3.26万
• 依托单位: Yamagata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214014/
• 关键词: 晩発生発癌; 病態モデルマウス; ライオニゼーション; ヘム生合成系; 5-アミノレブリン酸合成酵素; 発生工学; 遺伝子破壊マウス

赤血球型5-アミノレブリン酸合成酵素KOヘテロマウス(ALAS-E+/-)に観察される晩発性発癌について,純系化されたALAS-E+/-とp53癌抑制遺伝子破壊マウスおよびH-ras癌遺伝子トランスジェニックマウス(H-ras Tg)とを交配させ複合変異マウスを作成することで,癌化を加速させ,バックグランドや老化の影響を最小限にした系で,その分子基盤の解析を行い,未知の発癌感受性コントロール機構の解明を目指している.現時点ではB6純系化済ALAS-E+/-およびALAS-E+/-::p53+/-を作出し,発癌に関するコホートスタディを行っているが,今年度は経過観察中である.一方,組織解析の結果から,発癌以外にもALAS-E+/-マウスにおいて腎尿細管細胞における鉄の沈着が頻発することがわかった.この異常はヘムオキシゲナーゼ1遺伝子破壊マウスでも認められることから,ALAS-E+/-マウスにおけるHO-1ストレス防御系の異常(基質であるヘムの供給不全)による発癌感受性の亢進の可能性が示された.

纯系统化的Alas-e +/-和p53肿瘤抑制基因破坏以及H-RAS癌基因转基因小鼠（H-RAS）在5型5-氨基苯甲酸酯型合酶Ko netymph（Alas-e +/-- E +/--）小鼠中观察到的晚发致癌作用，并与摩尔（Has-e +/--）小鼠组成突变，并用来突变。在加速癌症发展并最大程度地降低背景和衰老的影响的系统中进行了分析，并旨在阐明致癌作用的未知机制。目前，生产了B6纯Alas-e +/-和alas-e +/- :: P53 +/-，并且正在对癌变进行队列研究，但是今年我们目前正在进行后续观察。然而，组织分析表明，除癌变外，Alas-E +/-小鼠中经常发生铁沉积。在小鼠中还观察到这种异常，使血红素氧化酶1基因中断，表明ALAS-E +/-小鼠中HO-1应激防御系统（血红素不足，基质）的异常可能会导致由于HO-1压力防御系统在HO-1压力防御系统中对癌变的敏感性增加，因此HO-1压力防御系统的敏感性增加了（ho-1）。