病態モデルマウスを利用したムコ多糖症発症メカニズムの解明と治療法の開発

MPS IIはライソゾーム病の１つである小児希少性疾患である。原因遺伝子はイズロン酸-2-スルファターゼ(IDS)である。良く知られる特徴としてグルコサミノグリカンの全身性の蓄積や電顕による空胞形成の指摘がある。主な臨床症状は中枢神経系で認められる脳の退行、骨格異常、肝脾腫を主とする内臓性疾患などである。ヒトにおいては重症型と軽症型の2病型に分けられており、脳の退行があるものが重症型、そうでないものが軽症型と区分されている。本疾患の遺伝子変異の中で多いものはIDS遺伝子の近傍に存在する偽遺伝子IDS2との相同組換による機能欠失である。次いで点変異体の頻度が高い。生化学的にはIDS-IDS2の相同組換え体の場合には残存酵素活性は無い。一方、点変異体の場合には酵素活性が残存する場合も多く知られている。点変異の場合、具体的には活性中心、この近傍、および基質と活性中心の立体的な保持のために必要な陽性荷電基を有するアミノ酸などに変異がある場合には酵素活性値が著減する。一方、活性中心から離れ、タンパク質表面に認められる場合であって３次元的な構造変化が少ない点変異体の場合には、酵素活性が残存し、従って軽症型となる例も多い。本研究では、ヒトで重症型に区分される点変異を有する疾患モデルマウスを作出し、脳（中枢神経系）を中心に病態モデル解析を行う。その後得られた表現型の知見をもとに、研究期間後半で動物実験を中心とする治療法開発の検討を行う。

MPS IIはライソゾーム病の１つである小児希少性疾患である。原因遺伝子はイズロン酸-2-スルファターゼ(IDS)である。良く知られる特徴としてグルコサミノグリカンの全身性の蓄積や電顕による空胞形成の指摘がある。主な臨床症状は中枢神経系で認められる脳の退行、骨格異常、肝脾腫を主とする内臓性疾患などである。ヒトにおいては重症型と軽症型の2病型に分けられており、脳の退行があるものが重症型、そうでないものが軽症型と区分されている。本疾患の遺伝子変異の中で多いものはIDS遺伝子の近傍に存在する偽遺伝子IDS2との相同組換による機能欠失である。次いで点変異体の頻度が高い。生化学的にはIDS-IDS2の相同組換え体の場合には残存酵素活性は無い。一方、点変異体の場合には酵素活性が残存する場合も多く知られている。点変異の場合、具体的には活性中心、この近傍、および基質と活性中心の立体的な保持のために必要な陽性荷電基を有するアミノ酸などに変異がある場合には酵素活性値が著減する。一方、活性中心から離れ、タンパク質表面に認められる場合であって３次元的な構造変化が少ない点変異体の場合には、酵素活性が残存し、従って軽症型となる例も多い。本研究では、ヒトで重症型に区分される点変異を有する疾患モデルマウスを作出し、脳（中枢神経系）を中心に病態モデル解析を行う。その後得られた表現型の知見をもとに、研究期間後半で動物実験を中心とする治療法開発の検討を行う。