Ras発癌過程における活性酸素産生癌遺伝子Moxlの役割

活性氧产生癌基因Moxl在Ras致癌过程中的作用

• 批准号: 13214042
• 负责人: 鎌田 徹
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214042/
• 关键词: Ras; Moxl; 発癌遺伝子; 活性酸素; メタロプロテアーゼ; NADPH oxidase; MAPキナーゼ; 情報伝達

本研究の目的は、低分子量G-蛋白Rasによる発癌過程において、活性酸素産生癌遺伝子Moxlがいかなる機能的役割を果すかを明らかにし、多段階発癌の機構を検討することである。1.計画:Moxlが、Rasによる細胞の癌化、及び増殖コントロールを媒介しているかを追及した。成果:血清、EGF刺激や活性型Rasの細胞内導入により、Moxlの転写が誘導されることを見出した。さらに、このMoxlの発現誘導は、MAPKKの阻害剤及び不活性型MAPKによって抑制され、活性型MAPKKによって上昇した。Ras-transformed cellsに、anti-sense Moxlベクターから構築したmRNAを導入すると、正常細胞に類似した形態へと変化し、細胞増殖速度、及び軟寒天上のanchorage-independent growthが抑制された。2.計画:メタロプロテアーゼMMP-2/9、及び膜型MT-1/2の遺伝子発現がMoxlによって、産生される活性酸素の標的になっているかを検討する。成果:これらMMPcDNAのプライマーを用いて、RT-PCRで解析中である。さらに、実際のヒト癌でのMoxlの寄与を追及するために、各種ヒト癌組織及びヒト癌細胞でのMoxlの発現レベルをスクリーニング中である。本研究により、Rasによる細胞の癌化には、Ras-Raf-MAPKK-MAPKによって誘導されたMoxlが産生する活性酸素を必要とするという新しい知見が得られた。この発見は、活性酸素の細胞内蓄積が癌化のプロモーションになりうるという定説と調和する。この場合我々は、活性酸素が遺伝子傷害をもたらすだけでなく、細胞癌化のシグナリングにおいて、活性酸素が情報伝達分子として作用するモデルを提案する。今後の問題としてこのMoxlによって産生された活性酸素の下流の標的を解明することが急務となる。その試みとして、Moxlがmetalloproteaseの発現を誘導し、癌細胞の浸潤能を高めるか否かを検討中である。また、他の増殖制御や細胞形態制御機構、特に低分子量G蛋白Rac1/RhoとMoxlが如何にクロストークするかを解きらかにする必要がある。

The purpose of this study was to investigate the role of low molecular weight G-protein Ras in cancer development, and to explore the mechanism of multi-stage cancer development. 1. Project:Moxl, Ras, Cancer, and Proliferation of Cells Results: Serum, EGF stimulated and activated Ras were introduced into cells, and Moxl expression was induced. In addition, the expression of Moxl was induced by MAPKK inhibitor and inactive MAPK inhibitor, and the activity of MAPKK was increased. Ras-transformed cells, anti-sense Moxl, construct mRNA, morphogenesis, cell proliferation rate, and anchorage-independent growth in soft tissue were inhibited. 2. Project: To investigate the molecular evolution of MMP-2/9 and MT-1/2, and to investigate the molecular evolution of MMP-2/9 and MT-1/2. Results: MMPcDNA was analyzed by RT-PCR. In addition, the development of Moxl in various types of cancer tissues and cancer cells can be traced back to the actual cancer. In this study, we found that Ras-Raf-MAPK-MAPK was necessary to induce the production of Moxl. The development and intracellular accumulation of active acids contribute to carcinogenesis. In this case, the active acid is responsible for the damage caused by the active acid, and the active acid is responsible for the damage caused by the active acid. In the future, problems such as the generation of active acids and the downstream of the target should be solved urgently. The expression of metalloproteinase was induced by Moxl, and the infiltration ability of cancer cells was increased. Other growth control mechanisms, especially low molecular weight G protein Rac1/Rho and Moxl, are essential for understanding the relationship between growth and development.

项目成果

Miura, K., et al.: "The Sosl-Racl Signaling : Possible involvement of a vacuolar H^+-ATPase E subunit"J. Biol. Chem.. 276. 46276-46283 (2001)

Miura，K.，等人：“Sosl-Racl 信号转导：可能涉及液泡 H+ -ATP 酶 E 亚基”J。

Furuta, S., et al.: "Light Chain 3 associates with a Sosl guanine nucleotide exchange factor and negatively regulates the Soal-mediated Racl signaling leadin to membrane ruffing"Oncogene.. (in press).

Furuta, S. 等人：“轻链 3 与 Sosl 鸟嘌呤核苷酸交换因子相关，并负向调节 Soal 介导的 Racl 信号传导导致膜皱褶”Oncogene..（正在出版）。