2重特異性ホスファターゼによる細胞増殖の制御・その破綻による制御異常の解析

双特异性磷酸酶对细胞增殖的控制及其破坏导致的异常调节分析

• 批准号: 13216002
• 负责人: 島 礼
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216002/
• 关键词: プロテインホスファターゼ; デュアルホスファターゼ; MAPK; MKP; NES; シャトルタンパク; 肝がん; LDP

MAPKシグナル伝達の強度、持続性、特異性の調節に関しては未解明な点が多い。それを明らかにするには、不活性化の分子機構を解明する必要がある。MAPK不活性化をおこなう主要な分子種に2重特異性ホスファターゼ(DSP)がある。このうち、MAPKホスファターゼ(MKP)ファミリーと最近我々が見出したLDPファミリーについて次のことを明らかにした。1.MAPKカスケードにおける新規MKP(MKP-7)の機能(1)MKPホスファターゼとしての機能:MKP-7は、ERK、JNK、p38のいずれともin vivoで結合したが、基質特異性はJNK>p38>ERKの順であった。MKP-7不活性型変異体は、リン酸化型のJNKを蓄積させたので、細胞内で主としてJNKホスファターゼとして機能することが示唆された。(2)シャトルタンパクとしての機能:MKP-7は通常は細胞質に存在したが、レプトマインB(LMB)処理により、核に集積した。すなわちMKP-7はLMB感受性核外移行を行なう核-細胞質シャトルタンパクであった。核外移行には、ロイシンリッチNESが核外移行に関与しており、核への移行には、Rho domainとNLSが共働的に機能していることが示唆された。さらに、MKP-7はJNKを細胞質に局在化させる機能をもつことが明らかとなった。2.MKP-5遺伝子発現のがん組織における異常MAPKの不活性化因子は、がん抑制遺伝子となりうると考えられるので、DSPの発現異常のスクリーニングを行った。ラット肝がんにおいて異常なサイズのMKP-5転写産物が存在することを見出した。(未発表)。3.LDP遺伝子ファミリーの機能我々が最近単離同定した新しい遺伝子ファミリーLDPには、MAPKの活性に関わる分子種と、そうでないものを大別されることを明らかにした(未発表)。

The intensity, persistence, and specificity of MAPK expression are related to the unexplained factors. To understand the molecular mechanism of inactivation MAPK inactivation is the main molecular species with 2-fold specificity. This is the first time I've seen this. 1. The function of MKP(MKP-7):MKP-7, JNK, p38, p38, p39, p39, p38, p39, p39, MKP-7 inactive variant JNK accumulation, intracellular JNK activity and function (2)MKP-7 is usually available in cytoplasm, but not in nucleus. MKP-7 is susceptible to nuclear and cytoplasmic migration. The nuclear domain and the NLS are related to the nuclear domain and the NLS are related to the nuclear domain. MKP-7 is a new type of JNK. 2. The abnormal MAPK inactivation factor of MKP-5 gene expression is reversed, the abnormal MAPK inactivation factor of DSP gene expression is reversed, and the abnormal MAPK inactivation factor of DSP gene expression is reversed. MKP-5 is an abnormal product of the MKP-5 system. (Unreported). 3. The function of the LDP gene has recently been clarified with the establishment of a new LDP gene, the LDP gene, which is related to the activity of MAPK, and the molecular species and molecules that are related to the activity of MAPK (not yet announced).

项目成果

Nobuhiro Tanuma: "Protein tyrosine phosphatase εC selectively inhibits interleukin-6- and interleukin- 10-induced JAK-STAT signaling"Blood. 98(10). 3030-3034 (2001)

Nobuhiro Tanuma：“蛋白质酪氨酸磷酸酶 εC 选择性抑制白细胞介素 6 和白细胞介素 10 诱导的 JAK-STAT 信号”Blood。

Shinya Mitsuhashi: "Tautomycetin is a novel and specific inhibitor of serine/threonine protein phosphatase type 1, PP1"Biochem.Biophys.Res.Commun. 287(1). 328-331 (2001)

Shinya Mitsuhashi：“互变霉素是一种新型、特异性的 1 型丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶 PP1 抑制剂”Biochem.Biophys.Res.Commun。

Kouhei Masuda: "MKP-7, a novel mitogen-activated protein kinase phosphatase, functions as a shuttle protein"J.Biol.Chem. 276(42). 39002-39011 (2001)

Kouhei Masuda：“MKP-7 是一种新型丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶，具有穿梭蛋白的功能”J.Biol.Chem。