複製開始因子ORC1と細胞周期制御とのクロストーク異常と細胞のがん化

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ヒト細胞において、G1/S期に特異的なORC1の発現によるORC複合体の形成と染色体複製、細胞増殖と間に密接な関係があるという以下の知見を得た。(1)ヒトORC1は増殖中の細胞のG1後期からS初期にかけて発現し、クロマチンと核構造の両方に相互作用すること、ORC1のS期の分解にプロテアソーム分解系が関与していることを明らかにした。(2)ORC2,-3,-4,-5からなる複合体(ORC2-5複合体)は細胞周期をとおして存在し、G1/S期にORC1が発現するとORC1,-2,-3,-4,-5からなるORC1-5複合体が形成されることを明らかにした。(3)ORC2-5複合体は、細胞周期をとおしてクロマチンと相互作用すること、ORC1との複合体形成によりG1/S期に一過的に特殊な核内の構造と相互作用することを明らかにした。(4)G1/S期におけるORC1-5複合体の形成が、複製ヘリケースであるMCMのクロマチンおよび核構造へのローディングに関与することを明らかにした。本年度の助成により、ORC複合体とそれを基点とする複製因子の集合、ひいてはクロマチン・核構造との相互作用のダイナミクスと、細胞周期制御とのクロストークの一端がを明らかになった。その意味で、この複製複合体の特性の変動がチェックポイント、細胞分化に異常を引き起こすというシナリオに歩近づけたものと考えている。現在、実際のがん組織におけるORCの発現、制御の検討を共同研究として始めており、細胞の異常増殖におけるORCの関与が明らかになるものと思われる。さらに、LC/MS/MSによる微量蛋白質同定技術を安定して運用できるまで確立したので、ORCサブユニットと相互作用する因子の同定、解析を行うことにより、複製開始因子ORCが基点となる細胞周期およびチェックポイント機構のネットワークを構成する分子の実体が明らかとなり、そのクロストーク異常として細胞のがん化を捉えることが可能となると思われる。