ヒト動原体蛋白質Mis12複合体の異常とがん化

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申請者は、最近ヒトの動原体タンパク質Mis12複合体を精製し、構成因子の同定に成功した。その中には低分化度の腫瘍で高発現していることが知られているHEC1/KNTC2およびAF15q14が含まれていた。本課題は、ヒトMis12複合体の構成因子の機能発現異常とがん細胞の形質の変化との共役についてアプローチすることを目的とした。本年度は、M期チェックポイントで重要な役割を果たすBub1、BubR1が、それぞれのTPRモチーフを介して、Mis12複合体の構成因子であるBlinkin/AF15q14のN末端領域と結合することをみいだした。また、その結合を阻害することにより、チェックポイント機能の欠損、微小管結合能の欠損を示す表現型が得られた。これらの結果は、M期チェックポイントネットワークの動原体側の分子基盤を初めて明らかにしたものであり、がん化との関わりにおいて大変価値の高いものであると思われる。また、Blinkin/AF15q14はMis12、Zwint-1、HEC複合体と直接結合することが明らかとなり、微小管と相互作用するとの報告もあることから、キネトコアの構造的、制御的な要の因子であることが示唆された。また、Mis12複合体の構成因子のhMis14/DC8は、HP1、Blinkin/AF15q14、hMis13/c20orf172の3者と相互作用することから、Mis12複合体の中で染色体とouter kinetochoreを結ぶ要の分子であることが示唆された。