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血管新生をターゲットにした癌悪性化阻止戦略―血管内皮細胞膜に存在するH^+-ATP合成酵素阻害剤のスクリーニングと癌治療への応用―

以血管生成为目标的预防癌症恶性肿瘤的策略 - 血管内皮细胞膜中存在的 H^+-ATP 合酶抑制剂的筛选及其在癌症治疗中的应用 -

基本信息

批准号：
13216077
负责人：
新垣尚捷
金额：
$ 4.61万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

血管新生を阻害して癌細胞を兵糧攻めにするというアイデアは、癌細胞のみを攻撃し、しかも重篤な副作用や獲得耐性の問題も起こりにくいと考えられることから魅力的で最も実用的な治療薬と考えられている。申請代表者らは、癌細胞(K562やA549細胞等)及びヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)に対するATPの増殖抑制機構を解析している過程で、「通常の正常細胞や癌細胞ではミトコンドリアにしか存在しないH^+-ATP合成酵素が、HUVECやある種の癌細胞では、細胞膜表面に存在する」ことを示唆した。本研究では、まず、実際にHUVECの細胞膜表面にH^+-ATP合成酵素が存在し、酵素学的な活性(ATP合成活性)を保持しているかどうかを解析し以下の二つの重要な発見をした。1.細胞外に添加したADPと無機リン酸から細胞外及び細胞内で合成されるATP量を測定することにより、HUVECは細胞外でADPと無機リン酸からATPを合成できることを証明した。2.このHUVECによる細胞外ATP合成活性が、H^+-ATP合成酵素複合体の触媒部位F1に結合してH^+-ATP合成酵素を阻害するPiceatannol, Resveratrol及びEfrapeptinにより強く阻害されることを明らかにした。これらの結果は、HUVECの細胞膜にはATP合成能を保持したH^+-ATP合成酵素複合体が存在し、しかもATP合成を担っているF1部分が細胞膜の外側に存在することを示している。以上の研究成果により、HUVEC細胞膜H^+-ATP合成酵素のF1を標的とした薬剤が血管内皮細胞に選択的に作用する極めて有効な抗血管新生薬として、従来の制癌剤の難点を克服する新しい癌治療薬となる可能性を示した。現在、投稿中の論文が2報。

Angiogenesis is blocked by cancer cells, and cancer cells are attacked. Side effects and acquired tolerance are the most effective treatments. The applicant requested that the ATP inhibitory mechanism on proliferation in cancer cells (K562 and A549 cells, etc.) and umbilical vein endothelial cells (HUVEC) be analyzed and that "H^+-ATP synthase is usually present in normal cells and cancer cells, and in HUVEC and other cancer cells, on the surface of cell membranes." In this study, we made the following two important discoveries: the existence of H^+-ATP synthase on the cell membrane surface of HUVEC and the maintenance of enzymatic activity (ATP synthesis activity). 1. Extracellular addition of ADP and inorganic acid, extracellular and intracellular synthesis of ATP, and extracellular ADP and inorganic acid synthesis of ATP 2. Picatannol, Resveratrol and Efrapeptin, which bind to the catalytic site F1 of the H^+-ATP synthase complex, inhibit extracellular ATP synthesis activity in HUVEC. As a result, the ability to synthesize ATP in HUVEC cell membrane was maintained, and H^+-ATP synthase complex existed. The F1 part involved in ATP synthesis existed outside the cell membrane. The above research results show that F1 target of HUVEC cell membrane plays an important role in the selection of vascular endothelial cells, and it is possible to overcome the difficulties of anti-angiogenesis and anti-cancer agents. Currently, two papers are being submitted.