ヘルペスウイルスの潜伏感染・再活性化の機構解析

疱疹病毒潜伏感染和再激活机制分析

• 批准号: 13226066
• 负责人: 山西 弘一
• 金额: --
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226066/
• 关键词: HHV8; KSHV; γヘルペスウイルス; 潜伏感染; 再活性化; RTA; メチル化; K5; クラスI遺伝子

ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)或いはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)はγヘルペスウイルスに属し、カポジ肉腫やprimary effusion lymphoma (PEL)などの腫瘍発生との関連が重要視されている。現在のところ、効率的なin vitro感染系は存在しないが、前述のPELから感染細胞株が分離されており、これを用いた潜伏感染機構、再活性化機構の解析が可能である。我々は、まずKSHVゲノムのメチル化とKSHV前初期遺伝子の発現との関連を調べ、5-azacytidineが潜伏感染状態を解除し、再活性化のtriggerとなる起因遺伝子RTA (reactivation and transcription activator/ORF50)の発現が誘導されることを確認した。5-azacytidineは複製依存的にゲノムのメチル化状態を解除する薬剤で、実際、5-azacytidine投与後にRTA遺伝子制御領域のメチル化状態が解除されていることを示した。またCpGをメチル化したRTA遺伝子制御領域(遺伝子上流約1kbp)と脱メチル化したものをレポーターアッセイにより比較することにより、脱メチル化したRTA遺伝子制御領域が強い活性を有することを確認した。(PNAS98:4119、2001)またRTAそのものが自己の制御領域に正に作用する現象において、特異的な領域にRTAが作用することを明らかにするとともに、その領域にOCT1が介在することを示した。この結果、RTAはherpes simplex virus (HSV1)のVP16と同様にOCT1と相互作用することにより転写活性が引き出されることが示された。(J. Virol. 75:6894、2001)さらにKSHVがコードするK5遺伝子産物がMHCクラス1遺伝子産物の細胞表面表出をダウンレギュレーションすることを証明し、溶解複製時に宿主の免疫機構から免れる横構をウイルスそのものが兼ね備えていることを示した。(J. Gen. Virol. 82:1175)

ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)或いはカポジ肉肿关连ヘルペスウイルス(KSHV)はγヘルペスウイルスに属し、カポジ肉肿やprimary effusion lymphoma (PEL)などの肿疡発生との关连が重要视されている。Now, the infection system of PEL-infected cells is isolated, and the latent infection mechanism and reactivation mechanism are analyzed. We also confirmed the relationship between the activation and transcription activator/ORF50 (inactivation and transcription activator/ORF50) and the development of KSHV pre-initial gene, 5-azacytidine (5-azacytidine). 5-azacytidine is released from the replication dependent domain after 5-azacytidine is released from the replication dependent domain. The CpG and RTA gene control domain (about 1 kbp upstream) was identified by comparing the CpG and RTA gene control domain activity. (PNAS 98:4119, 2001) The RTA has a positive effect on its own domain. The RTA has a positive effect on its own domain. These results indicate that RTA herpes simplex virus (HSV 1) and VP16 interact with OCT1. (J. Virol. 75:6894, 2001), KSHV K5 gene products, MHC protein 1 gene products and cell surface expression have been demonstrated, and the host immune system during lytic replication has been shown to be immune to the virus. (J. Gen. Virol. 82:1175)

项目成果

Chen, J., et al.: "Activation of latent Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus by demethylation of the promoter of lytic transactivator"PNAS. 98. 4119-4124 (2001)

Chen, J. 等人：“通过裂解反式激活子启动子的去甲基化激活潜伏的卡波西肉瘤相关疱疹病毒”PNAS。

Haque, M., et al.: "Major histocompatibility complex class I molecules are down-regulated at the cell surface by the K5 protein encoded by human herpesvirus 8"J. Gen. Virol.. 82. 1175-1180 (2001)

Haque, M., 等人：“人疱疹病毒 8 编码的 K5 蛋白在细胞表面下调主要组织相容性复合物 I 类分子”J.

Nishimura, K., et al.: "Functional analysis of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus RTA in an RTA-depressed cell line"J. Human Virol.. (in press).

Nishimura, K. 等人：“卡波西肉瘤相关疱疹病毒 RTA 在 RTA 抑制细胞系中的功能分析”J.

Haque, M., et al.: "Identification and analysis of the K5 gene of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus"J. Virol.. 74. 2867-2875 (2000)

Haque, M., et al.：“卡波西肉瘤相关疱疹病毒 K5 基因的鉴定和分析”J.

Sakakibara, S., et al.: "The octamer-binding sequence is a key element for the autoregulation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus ORF50/Lyta gene expression"J. Virol.. 75. 6894-6900 (2001)

Sakakibara, S., et al.：“八聚体结合序列是卡波西肉瘤相关疱疹病毒 ORF50/Lyta 基因表达自动调节的关键元件”J.