新しい抗マラリア薬の開発と抗マラリア薬耐性機構の解析に関する研究

抗疟新药开发研究及抗疟耐药机制分析

• 批准号: 13226079
• 负责人: 綿矢 有佑
• 金额: --
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226079/
• 关键词: 熱体熱マラリア; 薬剤耐性マラリア; 環状過酸化物; 新規抗マラリア薬

本研究は新しい抗マラリア薬のリード化合物の決定・最適化を行い、コンピュータドラッグデザイン、ゲノム創薬、及びハイスループット法を駆使して新規抗マラリア薬を開発し、マラリアの流行地にそれを供給する事を最終目的とする。また、本研究は薬剤耐性マラリアの耐性機構の解明とそれに基づく分子設計により、薬剤耐性を克服できる抗マラリア薬の創製を目指し、且つ寄生原虫感染症学の分子基盤を確立しマラリア制圧に寄与するものである。1.新規抗マラリア薬の候補を選抜する研究で、分子内ペルオキシドを有する環状過酸化物を選抜し、in vitro, in vivoの両アッセイシステム系で優れた抗マラリア作用を示す事を明らかにした。今年度はこの化合物の最適化を行い、溶解性が向上したいくつかの誘導体を選抜した。これら化合物の特性を生かし、マラリア原虫の各々画分(細胞質・核・ミトコンドリア・食胞等)と結合するタンパク質を単離・精製するための実験を計画している。2.ロダシアニン系色素化合物、及び天然資源・常山由来の化合物の最適化を行った。新規抗マラリア薬の候補を選抜するためのスクリーニング系で選抜された2つの化合物の基本骨格をもとに種々の誘導体を作成し、抗マラリア活性と細胞毒性の試験を行った結果、高い抗マラリア活性と低毒性を有する化合物を選抜した。3.メフロキン耐性のメカニズムを解明するために、報告されているchromosome5番目のアミノ酸変異は我々の株では見られ無かった。そこで、OFAGEにより熱帯熱マラリア原虫のchromosome14個の長さを感受性株と比較した結果、Chromosome3〜7番目で差異が見られた。しかしメフロキンに対する薬剤感受性が一桁高く、逆にクロロキンに対しては感受性が増加する結果から、メフロキンとクロロキンの間には同じ遺伝子が薬剤感受性/耐性を決定する可能性が示唆された。今後、この遺伝子を同定するための実験を計画している。

This study は new し い resistance マ ラ リ ア 薬 の リ ー ド compound の decision optimization line を い, コ ン ピ ュ ー タ ド ラ ッ グ デ ザ イ ン, ゲ ノ ム 薬, and び ハ イ ス ル ー プ ッ ト method を 駆 make し て new rules anti マ ラ リ ア 薬 を open 発 し, マ ラ リ ア の prevalently に そ れ を supply す る things ultimately を と す る. ま た, this study は 薬 tonic patience マ ラ リ ア の patience institutions の interpret と そ れ に base づ く molecular design に よ り, 薬 tonic patience を overcome で き る resistance マ ラ リ ア 薬 の created を refers し and つ parasitic protozoa adapting just-in-time inventory の molecular base plate を establish し マ ラ リ ア system 圧 に send す る も の で あ る. 1. The new rules against マ ラ リ ア 薬 の alternate を choose sorting す る research で, intramolecular ペ ル オ キ シ ド を have す る ring through acidification を choose sorting し, in vitro, in vivo の struck ア ッ セ イ シ ス テ ム department で optimal れ た resistance マ ラ リ を ア role す matter を Ming ら か に し た. This year, the <s:1> <s:1> <s:1> compound <e:1> is optimally optimized with を row を and solubility が upward, and the <s:1> た く く く が are selected. Youdaoplaceholder5 inducers are selected. Youdaoplaceholder5 た. こ れ の features born を か ら compounds し, マ ラ リ ア parasite の 々 painting each (cytoplasm, nuclear, ミ ト コ ン ド リ ア, food cell, etc.) と combining す る タ ン パ ク qualitative を 単 from, refined す る た め の be 験 を project し て い る. 2. Youdaoplaceholder0 ロダシアニ is a pigment compound, and び natural resource · changshan origin <s:1> compound <s:1> optimization を line った. New rules anti マ ラ リ ア 薬 の alternate を choose sorting す る た め の ス ク リ ー ニ ン で グ department choose sorting さ れ た 2 つ の compound の basic skeleton を も と に kind 々 の inductor を made し, resisting マ ラ リ ア の と cell toxicity test line を っ た results, high い マ ラ リ ア active と low toxicity を have す を る compounds selected sorting し た. 3. メ フ ロ キ ン patience の メ カ ニ ズ ム を interpret す る た め に, report さ れ て い る chromosome5's eye の ア ミ ノ acid - different は I 々 の strains で は see ら れ no か っ た. そ こ で, OFAGE に よ り 帯 hot マ ラ リ ア parasite の chromosome14 の long さ を susceptibility strains と compare し た results, Chromosome3 ~ 7 times で difference が see ら れ た. し か し メ フ ロ キ ン に す seaborne る 薬 tonic high susceptibility が a girder く, inverse に ク ロ ロ キ ン に し seaborne て は susceptibility が raised plus す る results か ら, メ フ ロ キ ン と ク ロ ロ キ ン の between に は with じ heritage 伝 son が 薬 tonic susceptibility/patience を decided す が る possibility in stopping さ れ た. In the future, the <s:1> cultural heritage 伝 and を will jointly formulate the するため <s:1> experimental を plan て て る る る る.

项目成果

Hamada, Y., Tokuhara, H., Masuyama, A., Nojima, M., Kim, H.-S., Ono, K., Ogura, N., Wataya, Y: "Synthesis and Notable Antimalarial Activity of Acyclic Peroxides, 1-(Alkyldioxy)-1-(methyldioxy)cyclododecanes"J.Med.Chem.. (in press).

Hamada, Y.、Tokuhara, H.、Masuyama, A.、Nojima, M.、Kim, H.-S.、Ono, K.、Ogura, N.、Wataya, Y：“无环化合物的合成和显着的抗疟活性

Kikuchi, H., Tasaka, H., Hirai, S., Takaya, Y., Iwabuchi, Y., Ooi, H., Hatakeyama, S., Kim, H.-S., Wataya, Y., Oshima, Y.: "Potent antimalarial febrifugine analogues against the Plasmodium malaria parasite"J. Med. Chem.. (in press).

菊地 H.、田坂 H.、平井 S.、高谷 Y.、岩渊 Y.、大井 H.、畠山 S.、金 H.-S.、渡谷 Y.、大岛，

Shuto, S., Niizuma, S., Minakawa, N., Kim, H.-S., Wataya, Y., Matsuda, A.: "New neplanocin analogs 12. An alternative synthesis of (6'R)-6'-C-methylneplanocin A (RMNPA), a novel potent anti-malarial agent"J.Med.Chem.,. 43. 741-743 (2002)

Shuto, S.、Niizuma, S.、Minakawa, N.、Kim, H.-S.、Wataya, Y.、Matsuda, A.：“新的奈普诺星类似物 12。(6R)-6 的替代合成

Kamata, M., Kudoh, T., Kaneko, J., Kim, H.-S., Wataya, Y.: "Fe(II)-mediated fragmentation of l,4-diaryl-2,3-dioxabicyclo-[2.2.2]octanes through competitive single electron transfer pathway and Lewis acid pathway"Tetrahedron letters. (in press). (2002)

Kamata, M.、Kudoh, T.、Kaneko, J.、Kim, H.-S.、Wataya, Y.：“Fe(II) 介导的 l,4-二芳基-2,3-二氧杂双环-[

Kamata, M., Ohta, M., Komatsu, K., Kim, H.-S., Wataya, Y.: "Synthesis, Fe(ll)-induced degradation, and antimalarial activities of l,5-diaryl-6,7-dioxabicyclo[3.2.2]nonanes : direct evidence for nucleophilic O-1,2-aryl shifts"Tetrahedron letters. 43. 617-6

Kamata, M.、Ohta, M.、Komatsu, K.、Kim, H.-S.、Wataya, Y.：“l,5-diaryl-6 的合成、Fe(II) 诱导的降解和抗疟活性