Central Resistance in Diet-Induced-Obesity - Defects and Interaction of the Leptin and Insulin Signaling Pathway

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Als adaptive Anpassung an eine veränderte Nahrungsverfügbarkeit, wie z.B. Hunger, reagieren Nagetiere mit einer Aktivitätsminderung der hypothalamisch-hypophysären Achse. Dies wird zum Teil durch reduzierte Expression des Pro-Opiomelanocortins (POMC) induziert. Neue Daten zeigen einen vielfältigen Einfluß von Leptin auf das gesamte Melanocortinsystem. Wichtige Prozessierungsenzyme, wie die Prohormon Convertasen PC1 und PC2, zeigen eine transkriptionale Regulation durch Leptin. Das beantragte Projekt soll die Frage nach der Wirkung leptininduzierter Prozessierungsenzyme auf die POMC-Prozessierung in vitro und in vivo klären. Zusätzlich soll das POMC-Prozessierungsprodukt a-MSH auf seine mögliche Rolle als Aktivator der POMC-Genexpression mittels positiver Rückkopplung untersucht werden. Denn Befunde über die synergetische Wirkung von Leptin und cAMP lassen eine Beteiligung von Melanocortin-Rezeptoren vermuten, deren natürlicher Ligand a-MSH darstellt und eine Aktivierung der Adenylatzyklase bewirkt. Darüber hinaus soll der in vitro Befund einer leptininduzierten Genexpression des Melanocortin4-Rezeptors auf seine Relevanz in vivo untersucht werden. Ferner soll die mögliche Beteiligung verschiedener Signalwege detektiert werden.