Bedeutung von FGFR3- und PIK3CA-Mutationen in benignen Hauttumoren

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In der ersten Antragsphase konnten wir zeigen, dass seborrhoische Keratosen (SK) eine hohe Rate und Vielfalt an onkogenen Mutationen aufweisen (FGFR3, PIK3CA, KRAS, HRAS, AKT1, EGFR), welche offenbar nicht immer einem rein zufälligen Verteilungsmuster folgen. Demgegenüber sind diese benignen Hauttumoren jedoch genetisch stabil (CGH-Array) und zeigen in den untersuchten Tumorsuppressor-Genen (TSC1, PTEN) keine Mutationen. Wir fanden zudem, dass die R248C FGFR3-Mutation in HaCaT-Zellen das Zellwachstum unter Beteiligung von Erk1/2 im konfluenten Zustand erhöht und die Apoptoserate erniedrigt, während keine Seneszenz-Mechanismen aktiviert werden. Aufbauend auf diesen Ergebnissen sollen folgende Ziele in der zweiten Antragsphase verfolgt werden:Identifikation weiterer Genmutationen, da immer noch ca. 10% der seborrhoischen Keratosen in den bisher untersuchten Genen keine Mutationen aufweisen; ggf. Übertragung der Ergebnisse auf epidermale Nävi und andere benigne HauttumorenVertiefende funktionelle Untersuchungen von FGFR3-Mutationen in der Kinasedomäne (K652E, K652M) sowie PIK3CA-Mutationen in der helikalen Domäne (z.B. E542K) unter Verwendung primärer Keratinozyten und ggf. 3D-ZellkulturmodelleNach Auswertung der Genexpressions-Analysen von seborrhoischen Keratosen weitergehende Untersuchungen der differentiell exprimierten Genen- Medikamentöse Antagonisierung der Effekte von FGFR3- und PIK3CA-Mutationen mit mTOR-Inhibitoren in vitro