Modulation der myokardialen Calcium-Homöostase als neuer Ansatz zur Therapie der Herzinsuffizienz - Evaluierung des therapeutischen Potentials anhand genetischer Modelle

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Bei schwerer Herzinsuffizienz ist der myokardiale Ca2+-Zyklus attenuiert, wozu eine reduzierte Aktivität der sarkoplasmatischen Ca2+-Pumpe (SERCA) beiträgt, die unter Kontrolle des negativen Regulators Phospholamban (PL) steht. Da derzeit keine Pharmaka mit adäquatem PL-suppressivem oder SERCA-induzierendem Potential verfügbar sind, sind genetische Modelle zur Evaluierung PL/SERCA-gerichteter Therapiestrategien von größtem Interesse. Die Arbeitsgruppe hat eine antisense-RNA Strategie zur PL-Suppression in Cardiomyocyten erfolgreich mit Hilfe Endothelin-1-induzierbarer Vektoren realisiert. Jetzige Projektziele: 1. Weiterentwicklung der bereits verfügbaren induzierbaren Vektoren für eine "Induction-by-Dosease" Gentherapie in vivo, bei der die Transgene durch eine krankheitsassoziierte biochemische Anomalie aktiviert werden. Die Induzierbarkeit der Vektoren soll weiter verbessert werden. 2. Die strukturelle und funktionelle Stabilität der verfügbaren und neu zu entwickelnder AAVbasierter Vektoren soll verglichen und 3. die Kombination von PL-antisense+SERCA-Überexpression zur Effizienzsteigerung analysiert werden. Die AG erwartet wichtige Informationen zum therapeutischen Potential und zur Realisierbarkeit einer Ca2+-Homöostase-Modulation bei Herzinsuffizienz eines grundsätzlich neuen Therapieprinzips, das u.E. sowohl in Form gentherapeutischer (beantragtes Projekt) als auch pharmakologischer Ansätze evaluiert werden sollte.