新規CD28ファミリー分子AILIMを介するシグナル伝達機構の解析

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AILIM/ICOSは、CD28シグナルと同様にT細胞の増殖やINF-γ、IL-4の産生を誘導するが、CD28シグナルとは違いIL-2産生の増強をほとんど起こさないことが分かっている。そこで、我々はこのような違いがどのようなシグナル伝達経路の違いで生まれてくるのかを解析した。CD28の細胞内領域にはYMNM motifが存在し、PI3-KinaseとGrb2が結合することが知られている。一方、AILIMには同じ位置にYMFM motifが存在しておりPI3-Kinaseは結合するがGrb2は結合しない。我々はAILIMがIL-2promoterの活性化をほとんど起こさないのは、AILIMにGrb2が結合できないことがその理由の1つであるのではないかと考え、AILIMにGrb2を結合させるためにYMFM motifのFをNに置換した変異遺伝子AILIM YMNMを作製しIL-2 promoterの活性を検討した。その結果、この1アミノ酸の変位によりAILIMはIL-2 promoterの活性化を誘導することができるようになった。さらにIL-2 promoter上のどの領域を活性化しているのかを検討したところ、Grb2をAILIMに結合させることでNFAT/AP-1 siteの活性化はCD28と同等に誘導できるようになったが、CD28RE/AP-1 siteとNFκB siteの活性化は十分にはおこらず、YMNM motif以外のCD28細胞内領域がこれらの領域の活性化に必要であることが分かった。これらの結果は、Grb2の結合に影響を与える1アミノ酸の違いがCD28とAILIMを介する補助シグナルの機能的な違いを決定する一因であることを示唆している。