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CD28ファミリー分子によるT細胞活性化調節の分子機構

CD28家族分子调控T细胞活化的分子机制

基本信息

批准号：
15790053
负责人：
原田陽介
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790053/
关键词：
T細胞補助シグナルシグナル伝達 CD28 NFκB

项目摘要

CD28 signalの特徴の一つとして、IL-2の産生増強があげられる。IL-2の転写は様々な転写因子がそのpromoter領域に結合することで調節されているが、なかでもNFκBはCD28のco-stimulationに対する依存性が高いことが知られている。近年、長らく謎であったTCR signalによるNFκB活性化のpathwayの解析が進み、PKC_θ,CARMA1,Bcl10といった分子が重要であることが明らかになってきた。しかし、CD28がこれらの分子にどのような影響をあたえるのか、またTCR signalとは違うCD28特有のシグナルが存在するのかといった疑問に対しての解答はまだほとんど出ていない。そこでBcl10がCD28 signalによるNFκBの活性化にどのような役割をはたしているのかを解析することにした。Jurkat細胞にBcl10を過剰発現させ、CD28刺激によるIL-2 promoterおよびNFAT, CD28RE, NFκB siteの活性化を測定した。Bcl10を過剰発現させるとCD28刺激によるCD28REおよびNFκB siteの活性化が著しく増強された。一方、NFAT siteの活性化にはほとんど影響がなかった。また、Bcl10による増強効果はPKCθの阻害剤の添加、またはPKCθのドミナントネガティブ体により強く阻害された。CD28 signalがBcl10分子に与える影響を調べるために、CD28 signalがBcl10のリン酸化及び細胞膜への移行を誘導するかを検討したところ、Bcl10分子はCD28刺激に伴い、リン酸化と細胞膜への移行が観察された。さらに、CARMA1を過剰発現させるとBcl10同様にCD28シグナルによるNF-κBの活性化を増強し、CARMA1のドミナントネガティブ体はBcl10によるNF-κBの活性化増強を阻害した。以上の結果は、PKCθ-CARMA1-Bcl10 pathwayがCD28依存性のNFκB活性化に非常に重要な役割を担っていることを示唆している。

The CD28 signal is a special one and the IL-2 production is enhanced. IL-2の転WRITEは様々な転WRITE FACTORがそのpromoter domainにcombinationすることで Regulationされているが、なかでもNFκBはCD28のco-stimulationに対するdependenceが高いことが知られている. In recent years, long-lasting mystery TCR Signal analysis of NFκB activation pathways, PKC_θ, CARMA1, and Bcl10 molecules are important.しかし、CD28がこれらのmolecule にどのようなeffectをあたえるのか、またTCR Signal とはviolation うCD28 unique のシグナルが existence するのかといったquestion に対してのanswer はまだほとんど出ていない.そこでBcl10がCD28 signal によるNFκBのactivation にどのような个 Cut をはたしているのかをANALYSIS することにした. The activation of IL-2 promoter, NFAT, CD28RE, and NFκB site was measured in Jurkat cells through Bcl10 expression and CD28 stimulation. Bcl10 has been shown to stimulate CD28 and activate CD28RE and activate the NFκB site. On the one hand, the activation of the NFAT site has an impact on the activation of the NFAT site.また、Bcl10によるstrengthening effect はPKCθの hindering 剤のadd, PKCθのドミナントネガティブbody によりstrong く hindering された. The CD28 signal is a Bcl10 molecule that affects CD28 and CD28 Signal Bcl10 acidification and cell membrane migration inductionろ, Bcl10 molecules are stimulated by CD28 and are accompanied by acidification and cell membrane migration.さらに, CARMA1 has been shown to activate NF-κB in the same way as Bcl10 and CD28. Strengthening, CARMA1 and NF-κB activation, strengthening and blocking. The above results indicate that the CD28-dependent activation of NFκB in the PKCθ-CARMA1-Bcl10 pathway is very important.