光学活性テトロドトキシン類の全合成研究

光学活性河豚毒素的全合成研究

• 批准号: 13780471
• 负责人: 品田 哲郎
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13780471/
• 关键词: テトロドトキシン; 全合成; テトラオール; キナ酸; ストレッカー合成; 光学活性体; α置換アミノ酸; デオキシテトロドトキシン

テトロドトキシン(TTX)はフグ食中毒を引き起こす毒の主成分である。ナトリウムイオンチャンネル遮断活性を有し、現在、脳神経科学研究の必須のツールとして汎用されている。TTXは他に類例のない複雑な構造をもつ。その構造が明らかにされて以来、強力なイオンチャンネル遮断活性と特異な構造との関連の解明に向けて、多くの研究グループによる全合成研究が展開されている。初の全合成(ラセミ体)が30年前に報告されたが、光学活性体の合成は未達成である。全合成の達成には高い効率性と立体選択性を兼ね備えた連続不斉中心の立体制御が要求される。その解決法として、不斉転写型ストレッカー反応を鍵反応とする、含窒素4級炭素を含む3連続不斉中心の立体制御(キナ酸から鍵中間体となるアミノ酸の合成)に成功している。さらに保護アリルスルフィドを経由する6員環上への水酸基導入法を確立している。これまでの成果を基盤とし、本研究では、光学活性TTX、並びに、その前段階としてデオキシ類縁体の全合成研究を行った。不斉転写型ストレッカー反応より得られるアミノ酸合成中間体から、ピロリジン環の酸化的解裂、3位水酸基の反転、橋頭位酢酸ユニット構築(1炭素増炭)、テトラオール部構築法を検討した。その結果、上記提案課題を解決し、トリデオキシTTXの全合成において、最終工程となるグアニジン部導入直前までの合成経路を確立できた。さらに、ストレッカー合成反応やテトラオール部構築法の一般合成法としての有用性をgabosine類の合成並びにグルタミン酸アナログ合成において実証した。

The main component of TTX is caused by food poisoning. It is necessary for scientific research in the field of neuroscience to improve the activity of neuroscience. TTX is a complex structure of other types. The study of total synthesis is being carried out since the structural transformation, the strong interaction, the interaction, the structural transformation, and the multi-dimensional study. The synthesis of the first fully active substance was reported 30 years ago, but the synthesis of the optically active substance has not yet been achieved. The total synthesis is achieved by high selectivity and high selectivity. The solution was successfully synthesized by using a three-dimensional reaction system containing 4-carbon atoms and 3-carbon atoms. The method of introducing the 6-membered ring into the protective ring was established. The results of this study are based on the total synthesis of TTX, TTX. The synthesis of acid intermediates, cleavage of acid ring, reaction of 3-hydroxy acid group, construction of bridgehead acid intermediate (1-carbon) and construction of 3-hydroxy acid intermediate (1-carbon) were discussed. As a result, the above proposal is to solve the problem of total synthesis of TTX, and to establish the synthesis route of final engineering. The general synthesis method of synthesis of gabosines and the synthesis of acids are proved.

项目成果

Kawasaki, M., Shinada, T., Ohfune Y, et al.: "Efficient synthesis of optically active α-substituted glutamate analogs possessing α-hydroxymethyl and α-alkoxymethyl groups"Tetrahedron Lett.. 44. 1235-1238 (2003)

Kawasaki, M.、Shinada, T.、Ohfune Y 等人：“具有 α-羟甲基和 α-烷氧基甲基基团的光学活性 α-取代谷氨酸类似物的高效合成”Tetrahedron Lett.. 44. 1235-1238 (2003)

Vilaivan, T., Winotapan, C., Shinada, T., Ohfune, Y.: "Indium mediated barbier-type allylation of aldimines in alcoholic solvents"Tetrahedron Letters. 42. 9073-9076 (2001)

Vilaivan，T.，Winotapan，C.，Shinada，T.，Ohfune，Y.：“酒精溶剂中醛亚胺的铟介导的巴比尔型烯丙基化”四面体快报。

Shinada, T.^*, Fuji, T., Ohtani, Y., Yohsida, Y.Ohfune, Y.: "Syntheses of Gabosine A, B, D, and E from Allyl Sulfide Derived from (-)-Quinic Acid"Synlett. 1341-1343 (2002)

Shinada, T.^*, Fuji, T., Ohtani, Y., Yohsida, Y.Ohfune, Y.：“从 (-)-奎尼酸衍生的烯丙基硫合成加博辛 A、B、D 和 E”

Ohfune, Y., Shinada, T.: "Asymmetric Strecker Route toward the Synthesis of Biologically Active α,α-Disubstituted α-Amino Acids"Bull. Chem. Soc. Jpn.. (In press). (2003)

Ohfune, Y., Shinada, T.：“生物活性 α,α-二取代 α-氨基酸的合成的不对称 Strecker 路线”，Soc. (2003 年出版)。

Namba, K., Shinada, T., Ohfune, Y.et al.: "Novel and Efficient Transformation of α-Amino Nitrile to α-Imino Nitrile and α-amide Nitriles in Asymmetric Strecker Synthesis."Tetrahedron Letters. 42. 3733-3736 (2001)

Namba, K.、Shinada, T.、Ohfune, Y. 等人：“不对称四面体字母合成中 α-氨基腈到 α-亚氨基腈和 α-酰胺腈的新颖且高效的转化”。 -3736 (2001)