Identification of new target molecule using natural products: Toward development of anti tuberculosis molecules

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本研究では「新たな抗結核薬を開発するための糸口をどのように探るのか？」を問いの核心とした。抗結核活性を示す天然ペプチドを題材とし、未知の標的分子を明らかにする。これより新たな抗結核薬を開発するための分子基盤の構築を目指す。2021年度までに、天然ペプチド２種の合成を達成した。これを踏まえ、2022年度は同族体を含む計8種類の天然物を全合成した。前年度までの全合成経路の見直しにより、Z-デヒドロアミノ酸エステルを基質とする経路を採用することで、合成工程を短縮できた。現在、８つの天然物の抗結核活性試験を検討中である。8種の天然物はアミノ酸側鎖の構造が微妙に異なる。構造活性相関研究から、側鎖構造と活性との詳細な関連を明らかにできると期待している。本検討と並行して、天然物中に含まれる非天然型アミノ酸をより構造が単純かつ入手容易なアミノ酸に置換した構造単純化アナログの合成も行った。生物活性を調べたところ、天然物に匹敵する抗結核活性を示すことを明らかにした。構造を単純化できたことで、アナログおよびプローブ分子合成経路の短工程化が期待できる。標的分子の解析にも進展が見られた。天然物に対して耐性を示す株の獲得を進め、有望な耐性株を１桁台にまで絞り込んだ。予備的な解析を行い、天然ペプチドの標的分子は、既存の抗結核薬のそれらとは異なることが示唆された。その可能性を詳細に検討するために、現在、耐性株のさらなる絞り込みと解析を進めている。天然物合成にかかる研究成果は日本化学会において公表した。